Offene Phase-II-Studie mit Isatuximab für Patienten mit refraktären Immunzytopenien nach allogener hämatopoetischer Zelltransplantation

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre (Es liegen keine Dosierungs-/UE-Daten für Isatuximab bei Kindern vor.)
• Die Krankheit, für die sich der Patient einer allo-HCT unterzogen hat, befindet sich in dokumentierter Remission.

• Bei Patienten müssen IC(s) anhand der folgenden Kriterien diagnostiziert werden:

  o Für AIHA: Positiver (abnormaler) DAT-Test und sinkendes Hämoglobin gegenüber dem Ausgangswert (d. h. gegenüber dem typischen Hämoglobinwert des Patienten vor AIHA) aufgrund von Anzeichen einer hämolytischen Anämie mit ≥2 der folgenden Tests: erhöhte Retikulozytenzahl (>ULN), erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH) (>ULN), verringertes Haptoglobin (<LLN), erhöhtes unkonjugiertes Bilirubin (>ULN).

• DAT-negative AIHA kann einbezogen werden, um eine alternative Ätiologie einer hämolytischen Anämie auszuschließen.

  • Für ITP: Verringerung der Thrombozytopenie gegenüber dem Ausgangswert (d. h. gegenüber der typischen Thrombozytenzahl des Patienten vor der ITP), sofern keine anderen Ursachen für Thrombozytopenie vorliegen (einschließlich medikamenteninduzierter Thrombozytopenie) und bei normalen oder erhöhten Megakaryozyten im Knochenmark.
  • Für PRCA: schwere Anämie (Hämoglobin <8 g/dL ohne Transfusionen) mit Retikulozytopenie (Retikulozytenanteil <1 % und/oder absolute Retikulozytenzahl <10.000/µL) nach Ausschluss offensichtlicher Anämieursachen.
  • Patienten mit begleitenden ICs können in die Studie aufgenommen werden.

• Der Patient muss unvollständig auf seine vorherige Behandlung angesprochen haben, definiert als:

  • Kortikosteroid-Refraktärität: definiert als deutliches Fortschreiten oder minimales Ansprechen der IC(s) nach ≥7 Tagen Behandlung mit Prednisonäquivalent von ≥1 mg/kg/Tag.
  • Kortikosteroidabhängigkeit: definiert als Abhängigkeit von einem Prednisonäquivalent von ≥ 0,5 mg/kg/Tag, um einen Hämoglobinspiegel von ≥ 2 g/dl Nadirwert (für AIHA und/oder PRCA) und/oder eine Thrombozytenzahl von ≥ 30 x 109/l oder ≥ aufrechtzuerhalten 2-facher Anstieg vom Tiefpunkt (für ITP).

  • Refraktäre IC(s) nach ≥2 Behandlungslinien, einschließlich Kortikosteroiden (≥0,5 mg/kg/Tag Prednisonäquivalent), IVIG (400 mg/kg/Tag für 2 bis 5 Tage) und/oder Rituximab usw.

    • Bei mit Rituximab behandelten Patienten wird Refraktärität als keine oder minimale Reaktion innerhalb von 2 Wochen nach Abschluss von ≥4 Rituximab-Dosen definiert.

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/L.

  o Wachstumsfaktoren, einschließlich Granulozytenkolonie-stimulierender Faktoren und Erythropoietin, sind zulässig, sollten jedoch in einer stabilen Dosis verabreicht werden.

• Keine aktive Hepatitis-Virusinfektion oder aktive Behandlung einer Hepatitis-Infektion.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter sind teilnahmeberechtigt, wenn bei der Patientin innerhalb von 10–14 Tagen vor Beginn der Isatuximab-Therapie ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin durchgeführt wurde.

Sie müssen außerdem zustimmen, eine Schwangerschaft zu vermeiden, indem sie 2 Wochen vor dem Screening, während und 5 Monate nach der letzten Dosis der Prüfmedikation eine geeignete Verhütungsmethode (2-Barriere-Methode oder 1-Barriere-Methode mit einem Spermizid oder einem Intrauterinpessar) anwenden. Als Beispiele werden adäquate Verhütungsmethoden genannt. Andere akzeptable und wirksame Methoden der Empfängnisverhütung sind ebenfalls zulässig (z. B. Abstinenz).

• Männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden. Sie müssen zustimmen, während des Interventionszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis der Isatuximab-Behandlung Verhütungsmittel anzuwenden.
• Die Probanden müssen in der Lage sein, eine Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

• Vorliegen eines Rückfalls/Fortschreitens einer bösartigen Erkrankung, aufgrund derer sich der Patient einer Allo-HCT unterzogen hat
• Patienten mit Anämie und/oder Thrombozytopenie im Zusammenhang mit einer transplantationsbedingten thrombotischen Mikroangiopathie.
• Patienten mit aktiver GVHD, die eine Therapie benötigen, können förderfähig sein, wenn die GVHD auf die Behandlung anspricht (Schweregrad < Grad 4) und nach Vereinbarung zwischen Sponsor und Hauptprüfer.
• Organinsuffizienz basierend auf den oben genannten Kriterien.
• Schwangerschaft oder Unwilligkeit, der oben genannten Verhütung zuzustimmen.
• Es ist bekannt, dass Sie HIV-infiziert sind oder eine aktive Hepatitis-A-, B- oder C-Infektion (d. h. mit Virämie) haben.

Bemerkenswert:

• Patienten können geeignet sein, wenn sie seropositiv gegen HBc sind (mit oder ohne positive Anti-HBs), HBsAg und HBV-DNA jedoch negativ sind.

• Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit antiviraler HCV-Therapie, die vor Beginn der Behandlung begonnen wurde, und positiven Hep-C-Antikörpern. Die antivirale Therapie gegen Hep C sollte über den gesamten Behandlungszeitraum bis zur Serokonversion fortgesetzt werden. Patienten mit positivem Anti-Hep-C-Virus und nicht nachweisbarer Hep-C-RNA ohne antivirale Therapie gegen Hep C sind teilnahmeberechtigt.

  • Alle klinisch bedeutsamen, unkontrollierten Erkrankungen, einschließlich Infektionen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem übermäßigen Risiko aussetzen oder die Compliance oder Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten.
  • Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit in der Vorgeschichte gegenüber Steroiden, Mannitol, vorverkleisterter Stärke, Natriumstearylfumarat, Histidin (als Base und Hydrochloridsalz), Argininhydrochlorid, Poloxamer 188, Saccharose, vorherigem Anti-CD38-moAb wie Daratumumab oder einem der anderen Bestandteile von Studieninterventionen, bei denen eine Prämedikation mit Steroiden und H2-Blockern nicht möglich ist oder die eine weitere Behandlung mit diesen Wirkstoffen verbieten würden.
  • Sie haben ein Prüfpräparat innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats vor Beginn der Studienintervention erhalten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Im Falle einer sehr aggressiven Erkrankung (z. B. akuter Leukämie) kann die Verzögerung nach Vereinbarung zwischen Sponsor und Hauptprüfer verkürzt werden, sofern keine Resttoxizitäten aus der vorherigen Therapie vorliegen.

• Patienten, die nach einer HCT eine Erhaltungstherapie erhalten, um das Risiko eines Rückfalls (bei Patienten mit hämatologischen Malignomen) oder einer GVHD (z. B. FLT3-Inhibitoren usw.) zu verringern, können nach Vereinbarung zwischen dem Sponsor und dem Hauptprüfer berechtigt sein.

  • Kontraindikation für jegliche Begleitmedikation, einschließlich Prämedikation oder Flüssigkeitszufuhr vor der Therapie
  • Teilnehmer, die nicht in der Lage sind, der Studie zuzustimmen oder die Studienverfahren einzuhalten.