Otevřená studie fáze II s isatuximabem pro pacienty s refrakterními imunitními cytopeniemi po alogenní transplantaci hematopoetických buněk

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let (Neexistují žádné údaje o dávkování/AE pro isatuximab u dětí).
• Onemocnění, pro které pacient podstoupil allo-HCT, je v dokumentované remisi.

• Pacienti musí být diagnostikováni s IC na základě následujících kritérií:

  o Pro AIHA: Pozitivní (abnormální) test DAT a klesající hemoglobin oproti výchozí hodnotě (tj. u pacientů typická hodnota hemoglobinu před AIHA) kvůli průkazu hemolytické anémie s ≥2 z následujících testů: zvýšený počet retikulocytů (>ULN), zvýšená laktátdehydrogenáza (LDH) (>ULN), snížený haptoglobin (<LLN), zvýšený nekonjugovaný bilirubin (>ULN).

• DAT negativní AIHA může být zahrnuta při vyloučení alternativní etiologie hemolytické anémie.

  • Pro ITP: snížení trombocytopenie od výchozí hodnoty (tj. u pacientů typický počet krevních destiček před ITP) v nepřítomnosti jiných příčin trombocytopenie (včetně trombocytopenie vyvolané léky) a s normálními nebo zvýšenými megakaryocyty kostní dřeně.
  • Pro PRCA: těžká anémie (hemoglobin <8 g/dl bez transfuzí) s retikulocytopenií (procento retikulocytů <1 % a/nebo absolutní počet retikulocytů <10 000/µl) po vyloučení zjevných příčin anémie.
  • Do studie mohou být zařazeni pacienti se souběžnými IC.

• Pacient musel na svou předchozí léčbu nereagovat úplně, definovanou jako:

  • Odolnost vůči kortikosteroidům: definována jako jasná progrese nebo minimální citlivost IC po ≥7 dnech léčby ekvivalentem prednisonu ≥1 mg/kg/den.
  • Závislost na kortikosteroidech: definována jako závislost na ekvivalentu prednisonu ≥ 0,5 mg/kg/den k udržení hladiny hemoglobinu ≥ 2 g/dl nadir (pro AIHA a/nebo PRCA) a/nebo počtu krevních destiček ≥ 30 x 109/l nebo ≥ 2násobné zvýšení od nejnižší úrovně (pro ITP).

  • Refrakterní IC po ≥ 2 léčebných liniích včetně kortikosteroidů (ekvivalent prednisonu ≥ 0,5 mg/kg/den), IVIG (400 mg/kg/den po dobu 2 až 5 dnů) a/nebo rituximabu atd.

    • U pacientů léčených rituximabem bude refrakternost definována jako žádná nebo minimální odpověď do 2 týdnů po dokončení ≥ 4 dávek rituximabu.

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l.

  o Růstové faktory, včetně faktorů stimulujících kolonie granulocytů a erytropoetinu jsou povoleny, ale měly by být podávány ve stabilní dávce.

• Žádná aktivní virová infekce hepatitidy nebo aktivní léčba infekce hepatitidy.
• Pacientky ve fertilním věku jsou vhodné, pokud pacientka měla negativní těhotenský test v séru nebo moči během 10-14 dnů před zahájením léčby isatuximabem.

Musí také souhlasit s tím, že zabrání otěhotnění používáním adekvátní metody antikoncepce (2 bariérová metoda nebo 1 bariérová metoda se spermicidem nebo nitroděložním tělískem) po dobu 2 týdnů před screeningem, během a 5 měsíců po poslední dávce zkušebního léku. Jako příklady jsou uvedeny vhodné metody antikoncepce. Jsou povoleny i jiné přijatelné a účinné metody antikoncepce (např. abstinence).

• Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během studie a alespoň 5 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Musí souhlasit s používáním antikoncepce během období intervence a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce léčby isatuximabem.
• Subjekty musí být schopny dát informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost relapsu/progrese maligního onemocnění, kvůli kterému pacient podstoupil allo-HCT
• Pacienti s anémií a/nebo trombocytopenií související s trombotickou mikroangiopatií spojenou s transplantací.
• Pacienti s aktivní GVHD vyžadující terapii mohou být způsobilí, pokud GVHD odpovídá na léčbu (< stupeň 4 závažnosti) a po dohodě mezi sponzorem a hlavním zkoušejícím.
• Orgánová insuficience na základě výše uvedených kritérií.
• Těhotenství nebo neochota souhlasit s antikoncepcí, jak je uvedeno výše.
• Je známo, že je HIV+ nebo má aktivní infekci hepatitidou A, B nebo C (tj. s virémií).

Poznámka:

• Pacienti mohou být způsobilí, pokud jsou anti-HBc séropozitivní (s pozitivními anti-HBs nebo bez nich), ale HBsAg a HBV DNA jsou negativní.

• Vhodné jsou pacienti s antivirovou terapií HCV zahájenou před zahájením léčby a pozitivními protilátkami proti Hep C. Antivirová terapie Hep C by měla pokračovat po celou dobu léčby až do sérokonverze. Pacienti s pozitivní anti-Hep C a nedetekovatelnou Hep C RNA bez antitvirové terapie pro Hep C jsou způsobilí.

  • Jakýkoli klinicky významný, nekontrolovaný zdravotní stav (stavy), včetně infekce (infekcí), který by podle názoru zkoušejícího vystavil pacienta nadměrnému riziku nebo by mohl narušit dodržování nebo interpretaci výsledků studie.
  • Hypersenzitivita nebo intolerance v anamnéze na steroidy, mannitol, předbobtnalý škrob, stearylfumarát sodný, histidin (jako báze a hydrochloridová sůl), arginin hydrochlorid, poloxamer 188, sacharózu, předchozí anti-CD38 moAb, jako je daratumumab, nebo kteroukoli další složku přípravku studijní intervence, které nejsou přístupné premedikaci steroidy a H2 blokátory nebo by zakazovaly další léčbu těmito látkami.
  • Obdrželi jakékoli hodnocené léčivo během 14 dnů nebo 5 poločasů hodnoceného léčiva před zahájením studijní intervence, podle toho, co je delší. V případě velmi agresivního onemocnění (např. akutní leukémie) může být zpoždění zkráceno po dohodě mezi sponzorem a hlavním zkoušejícím, v nepřítomnosti reziduální toxicity z předchozí terapie.

• Pacienti na udržovací terapii po HCT ke snížení rizika relapsu (u pacientů s hematologickými malignitami) nebo GVHD (např. inhibitory FLT3 atd.) mohou být vhodní po dohodě mezi sponzorem a hlavním zkoušejícím.

  • Kontraindikace jakékoli souběžné medikace, včetně premedikace nebo hydratace podávané před léčbou
  • Účastníci, kteří nejsou schopni souhlasit se studií nebo dodržovat postupy studie.