Iberdomide, Daratumumab, Carfilzomib en Dexamethason (Iber-KDd) bij patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom (Iber-KDd)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met histologisch bevestigde MM met progressieve ziekte volgens de IMWG-criteria 47 tijdens of binnen 60 dagen na hun laatste regime die 1-3 lijnen eerdere therapie hebben gekregen (inclusief een lenalidomidebevattend regime) en meetbare ziekte hebben binnen 4 weken na inschrijving op basis van een van de volgende:

   • Serum monoklonaal eiwit ≥ 1,0 g/dL
   • Urine monoklonaal eiwit ≥ 200 mg/24 uur
   • Betrokken serumimmunoglobulinevrije lichte ketens (FLC) ≥ 10 mg/dL EN abnormale kappa/lambda-ratio.

   Opmerking: omdat het primaire eindpunt het MRD-negativiteitspercentage is, kunnen patiënten zonder meetbare ziekte (bijv. M-spike < 1,0 g/dl) naar goeddunken van de Principal Investigator (PI) ook worden ingeschreven in overeenstemming met de IMWG MM-respons criteria 47.

2. Voorafgaande behandeling met cluster van differentiatie 38 (CD38)-gerichte therapie is alleen toegestaan ​​als aan alle volgende voorwaarden is voldaan:

   • De beste bereikte respons tijdens CD38-gerichte therapie was ≥ PR.
   • De patiënt boekte geen vooruitgang tijdens het ontvangen van op CD38 gerichte therapie of binnen 60 dagen na de laatste dosis therapie.
   • Patiënt stopte niet met op CD38 gerichte therapie vanwege een gerelateerde AE.

3. Voorafgaande behandeling met carfilzomib is alleen toegestaan ​​als aan alle volgende voorwaarden is voldaan:

   • De beste bereikte respons tijdens op carfilzomib gebaseerde therapie was ≥ PR.
   • De patiënt boekte geen vooruitgang tijdens de behandeling op basis van carfilzomib of binnen 60 dagen na de laatste dosis van de therapie.
   • Patiënt stopte niet met carfilzomib vanwege een gerelateerde bijwerking.
4. Creatinineklaring (CrCl) ≥60 ml/min gemeten binnen 4 weken na inschrijving. CrCl kan worden gemeten of geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-methode, Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) of Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formules.
5. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van de toestemmingsdocumentatie. Leeftijdsgrens van 75 jaar.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2 binnen 4 weken na inschrijving (bijlage A).
7. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 K-cellen/µl, hemoglobine ≥ 8 g/dl en aantal bloedplaatjes ≥ 50 K bloedplaatjes/µl gemeten binnen 4 weken na opname, tenzij cytopenie wordt geacht te zijn toe te schrijven aan ziekte naar goeddunken van de klinische Onderzoeker. Transfusies en toediening van groeifactoren zijn toegestaan.
8. Adequate leverfunctie met bilirubine < 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) en aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) < 3,0 x ULN gemeten binnen 4 weken na inschrijving.
9. Alle deelnemers aan de studie moeten een van de volgende tromboprofylactische strategieën kunnen verdragen: orale factor Xa-remmers of laagmoleculaire heparine of alternatieve antistollingsmiddelen.
10. Alle deelnemers aan de studie moeten geregistreerd zijn in het verplichte Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)®-programma en bereid en in staat zijn om te voldoen aan de vereisten van REMS®.

11. Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP)† moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben binnen 10-14 dagen en opnieuw binnen 24 uur voorafgaand aan het voorschrijven van iberdomide voor Cyclus 1 (recepten moeten binnen 7 dagen worden ingevuld) en moeten ofwel doorgaan met onthouding van heteroseksuele gemeenschap of begin twee aanvaardbare anticonceptiemethoden, een zeer effectieve methode en een aanvullende effectieve (barrière) methode, tegelijkertijd ten minste 28 dagen voordat ze ononderbroken begint met het innemen van iberdomide. FCBP moet ook akkoord gaan met lopende zwangerschapstesten. Mannen moeten ermee instemmen een latexcondoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een FCBP, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan.

    • Een FCBP is een vrouw die: 1) op enig moment menarche heeft bereikt, 2) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan, of 3) niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is (amenorroe na kankertherapie sluit de mogelijkheid om zwanger te worden niet uit) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden). Vrouwtjes die niet voldoen aan de bovenstaande definitie van FCBP moeten worden geclassificeerd als vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen (FNCBP).

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die gelijktijdig een systemische behandeling voor MM ondergaan, met de volgende uitzonderingen:

   • Behandeling van hypercalciëmie of compressie van het ruggenmerg of agressief voortschrijdend myeloom met huidige of eerdere corticosteroïden is toegestaan.
   • Patiënten kunnen kyphoplastie / vertebroplastiek ondergaan voor symptomatische vertebrale compressiefracturen.
   • Middelen die gericht zijn op botten zijn toegestaan.
   • Gelijktijdige of voorafgaande behandeling met corticosteroïden voor andere indicaties dan MM is toegestaan.
   • Focale radiotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie, met uitzondering van palliatieve radiotherapie voor symptomatische behandeling, maar niet voor meetbaar extramedullair plasmacytoom.
   • Voorafgaande MM-behandelingen moeten worden afgesloten met een wash-outperiode van 2 weken vanaf de laatste dosis.

2. Patiënten die ongevoelig zijn voor een anti-CD38-gericht regime:

   • Voorafgaande anti-CD38-gerichte therapie en carfilzomib zijn toegestaan ​​zolang aan bovenstaande opnamecriteria wordt voldaan.
3. Patiënten met plasmacelleukemie.
4. Patiënten met polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit, huidveranderingensyndroom (POEMS-syndroom).
5. Patiënten met amyloïdose.

6. Patiënten met bekende chronische obstructieve longziekte (COPD) met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) < 50% van de voorspelde normaalwaarde binnen 4 weken na inschrijving.

   Opmerking: FEV1-testen zijn vereist voor patiënten die ervan verdacht worden COPD te hebben, en patiënten moeten worden uitgesloten als FEV1 < 50% van de voorspelde normale waarde op enig moment tijdens het onderzoek.

7. Zwangere of zogende vrouwtjes. Omdat er een potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met carfilzomib in combinatie met iberdomide, zijn zwangere of zogende vrouwen uitgesloten van deelname aan het onderzoek. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
8. Ongecontroleerde hypertensie (dwz systolische bloeddruk [BP] > 160 mmHg, diastolische bloeddruk > 100 mmHg) of diabetes
9. Patiënten met een actieve hepatitis B- of C-infectie.

10. Patiënt is:

    • Seropositief voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (rubriek 10.3.5.1) binnen 4 weken na inschrijving.
    • Seropositief voor hepatitis B (gedefinieerd door een positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]) binnen 4 weken na inschrijving. Patiënten met een verdwenen infectie (d.w.z. patiënten die HBsAg-negatief zijn maar positief voor antilichamen tegen hepatitis B-kernantigeen (anti-HBc) en/of antilichamen tegen hepatitis B-oppervlakte-antigeen [anti-HBs]) moeten worden gescreend met behulp van real-time polymeraseketen reactie (RT-PCR) meting van hepatitis B-virus (HBV) DNA-niveaus. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten. UITZONDERING: Patiënten met serologische bevindingen die wijzen op HBV-vaccinatie (anti-HBs-positiviteit als enige serologische marker) EN een bekende voorgeschiedenis van eerdere HBV-vaccinatie hoeven niet door PCR op HBV-DNA te worden getest.
    • Seropositief voor hepatitis C (behalve in de setting van een aanhoudende virologische respons (SVR), gedefinieerd als aviremie ten minste 12 weken na voltooiing van de antivirale therapie).

    Raadpleeg paragraaf 10.3.5.1 voor meer informatie over het tijdstip en de frequentie van testen op hepatitis.

11. Significante cardiovasculaire ziekte met symptomen van de New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV, symptomatische ischemie, huidige ongecontroleerde aritmieën, screening-elektrocardiogram (ECG) met gecorrigeerd QT-interval (QTc) van > 470 msec binnen 4 weken na inschrijving, pericardiale aandoening, of myocardinfarct binnen 4 maanden voorafgaand aan inschrijving, en linkerventrikelejectiefractie (EF) < 40% zoals beoordeeld door transthoracaal echocardiogram (ECHO) binnen 4 weken na inschrijving. Huidige onstabiele angina pectoris zoals bepaald door anamnese en lichamelijk onderzoek, hypertrofische cardiomyopathie of restrictieve cardiomyopathie
12. Pulmonale hypertensie
13. Heeft refractaire gastro-intestinale (GI) ziekte met refractaire misselijkheid / braken, inflammatoire darmziekte of darmresectie die absorptie van orale middelen zou voorkomen
14. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot actieve infectie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten in gevaar kunnen brengen
15. Significante neuropathie ≥ Graad 3 met pijn bij baseline
16. Contra-indicatie voor gelijktijdige medicatie, inclusief antivirale middelen of antistollingsmiddelen
17. Grote operatie binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis
18. Voorafgaande behandeling met iberdomide
19. Voor vrouwelijke patiënten: Patiënt is van plan zwanger te worden of eicellen te doneren tijdens de behandelingsperiode en/of de vereiste periode voor anticonceptiegebruik na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
20. Voor mannelijke patiënten: De patiënt is van plan een kind te verwekken of sperma te doneren tijdens de behandelingsperiode en/of de vereiste periode voor anticonceptiegebruik na de laatste dosis van de studiebehandeling.
21. Patiënten met een beperkt beslissingsvermogen.