Iberdomide, Daratumumab, Carfilzomib e Desametasone (Iber-KDd) in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario (Iber-KDd)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con MM confermato istologicamente con malattia progressiva secondo i criteri IMWG 47 durante o entro 60 giorni dal loro ultimo regime che hanno ricevuto 1-3 linee di terapia precedente (incluso un regime contenente lenalidomide) e hanno malattia misurabile entro 4 settimane dalla iscrizione in base a uno dei seguenti criteri:

   • Proteina monoclonale sierica ≥ 1,0 g/dL
   • Proteina monoclonale urinaria ≥ 200 mg/24 ore
   • Catene leggere libere (FLC) di immunoglobuline sieriche coinvolte ≥ 10 mg/dL E rapporto kappa/lambda anomalo.

   Nota: poiché l'endpoint primario è il tasso di MRD-negatività, a discrezione del Principal Investigator (PI), i pazienti senza malattia misurabile (ad esempio, M-spike <1,0 g/dL) possono anche essere arruolati in linea con la risposta IMWG MM criterio 47.

2. Il precedente trattamento con terapia diretta al gruppo di differenziazione 38 (CD38) è consentito solo se sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

   • La migliore risposta ottenuta durante la terapia diretta contro CD38 è stata ≥ PR.
   • Il paziente non è progredito durante la terapia diretta contro CD38 o entro 60 giorni dall'ultima dose di terapia.
   • Il paziente non ha interrotto la terapia diretta contro CD38 a causa di un evento avverso correlato.

3. Il trattamento precedente con carfilzomib è consentito solo se sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

   • La migliore risposta ottenuta durante la terapia a base di carfilzomib è stata ≥ PR.
   • Il paziente non è progredito durante la terapia a base di carfilzomib o entro 60 giorni dall'ultima dose di terapia.
   • Il paziente non ha interrotto carfilzomib a causa di un evento avverso correlato.
4. Clearance della creatinina (CrCl) ≥60 ml/min misurato entro 4 settimane dall'arruolamento. La CrCl può essere misurata o stimata utilizzando il metodo Cockcroft-Gault, la modifica della dieta nelle malattie renali (MDRD) o le formule della collaborazione epidemiologica delle malattie renali croniche (CKD-EPI).
5. Età ≥ 18 anni al momento della firma della documentazione del consenso informato. Limite di età di 75 anni.
6. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2 entro 4 settimane dall'arruolamento (Appendice A).
7. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 K cellule/μL, emoglobina ≥ 8 g/dL e conta piastrinica ≥ 50 K piastrine/μL misurate entro 4 settimane dall'arruolamento, a meno che le citopenie non siano ritenute dovute a malattia a discrezione del medico Investigatore. Sono consentite le trasfusioni e la somministrazione di fattori di crescita.
8. Funzionalità epatica adeguata con bilirubina <1,5 x il limite superiore della norma (ULN) e aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <3,0 x ULN misurati entro 4 settimane dall'arruolamento.
9. Tutti i partecipanti allo studio devono essere in grado di tollerare una delle seguenti strategie tromboprofilattiche: inibitori orali del fattore Xa o eparina a basso peso molecolare o anticoagulante alternativo.
10. Tutti i partecipanti allo studio devono essere registrati nel programma obbligatorio Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)® ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti di REMS®.

11. Le donne in età fertile (FCBP)† devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 10-14 giorni e di nuovo entro 24 ore prima della prescrizione di iberdomide per il ciclo 1 (le prescrizioni devono essere compilate entro 7 giorni) e devono impegnarsi a continuare astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare due metodi accettabili di controllo delle nascite, un metodo altamente efficace e un metodo aggiuntivo efficace (barriera), contemporaneamente almeno 28 giorni prima di iniziare a prendere iberdomide senza interruzione. FCBP deve anche acconsentire al test di gravidanza in corso. Gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con un FCBP anche se hanno subito una vasectomia riuscita.

    • Una FCBP è una donna che: 1) ha raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non è stata sottoposta a isterectomia o ooforectomia bilaterale, o 3) non è stata naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea dopo la terapia del cancro non esclude la possibilità di gravidanza) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi). Le femmine che non soddisfano la suddetta definizione di FCBP dovrebbero essere classificate come femmine non potenzialmente fertili (FNCBP).

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante per MM con le seguenti eccezioni:

   • È consentito il trattamento dell'ipercalcemia o della compressione del midollo spinale o del mieloma in progressione aggressiva con corticosteroidi in corso o precedenti.
   • I pazienti possono ricevere cifoplastica/vertebroplastica per fratture vertebrali da compressione sintomatiche.
   • Sono consentiti agenti mirati alle ossa.
   • È consentito il trattamento concomitante o precedente con corticosteroidi per indicazioni diverse dal MM.
   • Radioterapia focale entro 14 giorni prima della randomizzazione ad eccezione della radioterapia palliativa per la gestione sintomatica ma non per plasmocitoma extramidollare misurabile.
   • I precedenti trattamenti di MM devono essere conclusi con un periodo di sospensione di 2 settimane dall'ultima dose.

2. Pazienti refrattari a un regime diretto anti-CD38:

   • È consentita una precedente terapia anti-CD38 e carfilzomib purché siano soddisfatti i criteri di inclusione di cui sopra.
3. Pazienti con leucemia plasmacellulare.
4. Pazienti con polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteine ​​monoclonali, sindrome da alterazioni cutanee (sindrome POEMS).
5. Pazienti con amiloidosi.

6. Pazienti con malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) nota con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del normale previsto entro 4 settimane dall'arruolamento.

   Nota: il test FEV1 è richiesto per i pazienti sospettati di avere BPCO e i pazienti devono essere esclusi se FEV1 <50% del normale previsto in qualsiasi momento durante lo studio.

7. Donne in gravidanza o in allattamento. Poiché esiste un potenziale rischio di eventi avversi nei lattanti in seguito al trattamento della madre con carfilzomib in combinazione con iberdomide, le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse dalla partecipazione allo studio. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
8. Ipertensione non controllata (ossia, pressione arteriosa sistolica [PA] > 160 mmHg, pressione diastolica > 100 mmHg) o diabete
9. Pazienti con infezione attiva da epatite B o C.

10. Il paziente è:

    • Sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (Sezione 10.3.5.1) entro 4 settimane dall'arruolamento.
    • Sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]) entro 4 settimane dall'arruolamento. I pazienti con infezione risolta (ovvero pazienti HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B (anti-HBc) e/o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [anti-HBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la catena della polimerasi in tempo reale misurazione della reazione (RT-PCR) dei livelli di DNA del virus dell'epatite B (HBV). Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi. ECCEZIONE: i pazienti con reperti sierologici suggestivi di vaccinazione contro l'HBV (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione contro l'HBV non devono essere testati per l'HBV DNA mediante PCR.
    • Sieropositivo per epatite C (eccetto nel contesto di una risposta virologica sostenuta (SVR), definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale).

    Per ulteriori informazioni sulla tempistica e la frequenza dei test dell'epatite, fare riferimento alla Sezione 10.3.5.1.

11. Malattia cardiovascolare significativa con sintomi di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), ischemia sintomatica, aritmie non controllate in corso, elettrocardiogramma di screening (ECG) con intervallo QT corretto (QTc) > 470 msec entro 4 settimane dall'arruolamento, malattia del pericardio o infarto miocardico entro 4 mesi prima dell'arruolamento e frazione di eiezione ventricolare sinistra (EF) <40% valutata mediante ecocardiogramma transtoracico (ECHO) entro 4 settimane dall'arruolamento. Angina instabile in atto determinata dall'anamnesi e dall'esame fisico, cardiomiopatia ipertrofica o cardiomiopatia restrittiva
12. Ipertensione polmonare
13. Ha una malattia gastrointestinale (GI) refrattaria con nausea/vomito refrattario, malattia infiammatoria intestinale o resezione intestinale che impedirebbe l'assorbimento di agenti orali
14. Malattia intercorrente incontrollata inclusa ma non limitata a infezione attiva o malattia psichiatrica / situazioni sociali che comprometterebbero la conformità ai requisiti dello studio
15. Neuropatia significativa ≥ Grado 3 con dolore al basale
16. Controindicazione a qualsiasi farmaco concomitante, inclusi antivirali o anticoagulanti
17. Chirurgia maggiore entro 3 settimane prima della prima dose
18. Precedente trattamento con iberdomide
19. Per le pazienti di sesso femminile: la paziente intende iniziare una gravidanza o donare ovuli durante il Periodo di trattamento e/o il periodo richiesto per l'uso della contraccezione dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
20. Per i pazienti di sesso maschile: il paziente prevede di generare un figlio o di donare lo sperma durante il Periodo di trattamento e/o il periodo richiesto per l'uso della contraccezione dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
21. Pazienti con capacità decisionale limitata.