Iberdomid, Daratumumab, Carfilzomib und Dexamethason (Iber-KDd) bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (Iber-KDd)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit histologisch bestätigtem MM mit fortschreitender Erkrankung gemäß den IMWG-Kriterien 47 während oder innerhalb von 60 Tagen nach ihrer letzten Therapie, die 1–3 vorherige Therapielinien (einschließlich einer Lenalidomid-haltigen Therapie) erhalten haben und innerhalb von 4 Wochen danach eine messbare Erkrankung haben Anmeldung auf der Grundlage einer der folgenden Voraussetzungen:

   • Monoklonales Serumprotein ≥ 1,0 g/dl
   • Monoklonales Protein im Urin ≥ 200 mg/24 Stunde
   • Beteiligt waren freie Immunglobulin-Leichtketten (FLC) im Serum ≥ 10 mg/dl UND ein abnormales Kappa/Lambda-Verhältnis.

   Hinweis: Da der primäre Endpunkt die MRD-Negativitätsrate ist, können nach Ermessen des Hauptprüfers (PI) auch Patienten ohne messbare Erkrankung (z. B. M-Spike < 1,0 g/dl) gemäß der MM-Reaktion der IMWG aufgenommen werden Kriterien 47.

2. Eine vorherige Behandlung mit einer auf Cluster of Differentiation 38 (CD38) gerichteten Therapie ist nur zulässig, wenn alle folgenden Voraussetzungen erfüllt sind:

   • Das beste Ansprechen, das während der CD38-gerichteten Therapie erreicht wurde, war ≥ PR.
   • Der Patient machte während der CD38-gerichteten Therapie oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapiedosis keine Fortschritte.
   • Der Patient brach die CD38-gerichtete Therapie aufgrund einer damit verbundenen UE nicht ab.

3. Eine vorherige Behandlung mit Carfilzomib ist nur zulässig, wenn alle folgenden Voraussetzungen erfüllt sind:

   • Das beste Ansprechen, das unter einer Carfilzomib-basierten Therapie erreicht wurde, war ≥ PR.
   • Während der Behandlung mit Carfilzomib oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapiedosis machte der Patient keine Fortschritte.
   • Der Patient brach Carfilzomib aufgrund einer damit verbundenen UE nicht ab.
4. Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥60 ml/min, gemessen innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung. CrCl kann mithilfe der Cockcroft-Gault-Methode, der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) oder der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-Formeln gemessen oder geschätzt werden.
5. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung. Altersgrenze 75 Jahre.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung (Anhang A).
7. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 K-Zellen/µL, Hämoglobin ≥ 8 g/dl und Thrombozytenzahl ≥ 50 K-Blutplättchen/µL, gemessen innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung, es sei denn, Zytopenien werden nach Ermessen des Klinikers als krankheitsbedingt angesehen Ermittler. Transfusionen und die Gabe von Wachstumsfaktoren sind zulässig.
8. Angemessene Leberfunktion mit Bilirubin < 1,5 x der Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) < 3,0 x ULN, gemessen innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung.
9. Alle Studienteilnehmer müssen in der Lage sein, eine der folgenden thromboprophylaktischen Strategien zu vertragen: orale Faktor-Xa-Inhibitoren oder niedermolekulares Heparin oder alternative Antikoagulanzien.
10. Alle Studienteilnehmer müssen im obligatorischen Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)®-Programm registriert sein und bereit und in der Lage sein, die Anforderungen von REMS® zu erfüllen.

11. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP)† muss innerhalb von 10–14 Tagen und erneut innerhalb von 24 Stunden vor der Verschreibung von Iberdomid für Zyklus 1 ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen (Rezepte müssen innerhalb von 7 Tagen eingelöst werden) und sie müssen sich entweder zur Fortsetzung verpflichten Abstinenz vom heterosexuellen Geschlechtsverkehr oder Beginn zweier akzeptabler Verhütungsmethoden, einer hochwirksamen Methode und einer zusätzlich wirksamen (Barriere-)Methode, mindestens 28 Tage vor Beginn der ununterbrochenen Einnahme von Iberdomid gleichzeitig. FCBP muss außerdem laufenden Schwangerschaftstests zustimmen. Männer müssen der Verwendung eines Latexkondoms beim sexuellen Kontakt mit einem FCBP zustimmen, auch wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben.

    • Eine FCBP ist eine Frau, die: 1) irgendwann die Menarche erreicht hat, 2) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat oder 3) nicht von Natur aus postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt die gebärfähige Fähigkeit nicht aus). 24 aufeinanderfolgende Monate (d. h. hatte in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation). Frauen, die die obige FCBP-Definition nicht erfüllen, sollten als Frauen ohne gebärfähiges Potenzial (FNCBP) eingestuft werden.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung wegen MM erhalten, mit folgenden Ausnahmen:

   • Die Behandlung von Hyperkalzämie oder Rückenmarkskompression oder aggressiv fortschreitendem Myelom mit aktuellen oder früheren Kortikosteroiden ist zulässig.
   • Patienten können bei symptomatischen Wirbelkompressionsfrakturen eine Kyphoplastie/Vertebroplastie erhalten.
   • Knochenzielmittel sind erlaubt.
   • Eine gleichzeitige oder vorherige Behandlung mit Kortikosteroiden für andere Indikationen als MM ist zulässig.
   • Fokale Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie zur symptomatischen Behandlung, jedoch nicht bei messbarem extramedullärem Plasmozytom.
   • Vorherige MM-Behandlungen müssen mit einer Auswaschphase von 2 Wochen nach der letzten Dosis abgeschlossen werden.

2. Patienten, die auf eine Anti-CD38-gerichtete Behandlung nicht ansprechen:

   • Eine vorherige Anti-CD38-gerichtete Therapie und Carfilzomib sind zulässig, solange die oben genannten Einschlusskriterien erfüllt sind.
3. Patienten mit Plasmazell-Leukämie.
4. Patienten mit Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonalem Protein, Hautveränderungssyndrom (POEMS-Syndrom).
5. Patienten mit Amyloidose.

6. Patienten mit bekannter chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit einem forcierten Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) < 50 % des vorhergesagten Normalwerts innerhalb von 4 Wochen nach der Aufnahme.

   Hinweis: Für Patienten mit Verdacht auf COPD sind FEV1-Tests erforderlich. Patienten müssen ausgeschlossen werden, wenn FEV1 zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie < 50 % des vorhergesagten Normalwerts beträgt.

7. Schwangere oder stillende Weibchen. Da nach der Behandlung der Mutter mit Carfilzomib in Kombination mit Iberdomid ein potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sind schwangere oder stillende Frauen von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
8. Unkontrollierte Hypertonie (dh systolischer Blutdruck [BP] > 160 mmHg, diastolischer Blutdruck > 100 mmHg) oder Diabetes
9. Patienten mit aktiver Hepatitis-B- oder C-Infektion.

10. Patient ist:

    • Seropositiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) (Abschnitt 10.3.5.1) innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung.
    • Seropositiv für Hepatitis B (definiert durch einen positiven Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung. Patienten mit abgeklungener Infektion (d. h. Patienten, die HBsAg-negativ, aber positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Kernantigen (Anti-HBc) und/oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [Anti-HBs] sind) müssen mittels Echtzeit-Polymerasekette untersucht werden Reaktionsmessung (RT-PCR) der DNA-Spiegel des Hepatitis-B-Virus (HBV). Wer PCR-positiv ist, wird ausgeschlossen. AUSNAHME: Patienten mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hinweisen (Anti-HBs-Positivität als einziger serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer früheren HBV-Impfung, müssen nicht mittels PCR auf HBV-DNA getestet werden.
    • Seropositiv für Hepatitis C (außer im Falle einer anhaltenden virologischen Reaktion (SVR), definiert als Avirämie mindestens 12 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie).

    Weitere Informationen zum Zeitpunkt und zur Häufigkeit von Hepatitis-Tests finden Sie in Abschnitt 10.3.5.1.

11. Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung mit Symptomen der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), symptomatischer Ischämie, aktuellen unkontrollierten Arrhythmien, Screening-Elektrokardiogramm (EKG) mit korrigiertem QT-Intervall (QTc) von > 470 ms innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung, Perikarderkrankung oder Myokardinfarkt innerhalb von 4 Monaten vor der Einschreibung und linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) < 40 %, bestimmt durch transthorakales Echokardiogramm (ECHO) innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung. Aktuelle instabile Angina pectoris, festgestellt durch Anamnese und körperliche Untersuchung, hypertrophe Kardiomyopathie oder restriktive Kardiomyopathie
12. Pulmonale Hypertonie
13. Hat eine refraktäre Magen-Darm-Erkrankung mit refraktärer Übelkeit/Erbrechen, einer entzündlichen Darmerkrankung oder einer Darmresektion, die die Aufnahme oraler Wirkstoffe verhindern würde
14. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Infektionen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würden
15. Signifikante Neuropathie ≥ Grad 3 mit Schmerzen zu Studienbeginn
16. Kontraindikation für jegliche Begleitmedikation, einschließlich Virostatika oder Antikoagulationsmittel
17. Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis
18. Vorherige Behandlung mit Iberdomid
19. Für weibliche Patienten: Die Patientin plant, während des Behandlungszeitraums und/oder des erforderlichen Zeitraums zur Empfängnisverhütung nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden oder Eizellen zu spenden.
20. Für männliche Patienten: Der Patient plant, während des Behandlungszeitraums und/oder des erforderlichen Zeitraums für die Anwendung von Verhütungsmitteln nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden.
21. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit.