Iberdomida, Daratumumabe, Carfilzomibe e Dexametasona (Iber-KDd) em Pacientes com Mieloma Múltiplo Recidivante/Refratário (Iber-KDd)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com MM confirmado histologicamente com doença progressiva de acordo com os critérios IMWG 47 durante ou dentro de 60 dias de seu último regime que receberam 1-3 linhas de terapia anterior (incluindo um regime contendo lenalidomida) e têm doença mensurável dentro de 4 semanas de inscrição com base em um dos seguintes:

   • Proteína monoclonal sérica ≥ 1,0 g/dL
   • Proteína monoclonal na urina ≥ 200 mg/24 horas
   • Cadeias leves livres de imunoglobulina (FLC) séricas envolvidas ≥ 10 mg/dL E relação kappa/lambda anormal.

   Observação: como o endpoint primário é a taxa de negatividade de MRD, a critério do investigador principal (PI), pacientes sem doença mensurável (por exemplo, pico M < 1,0 g/dL) também podem ser inscritos de acordo com a resposta IMWG MM critérios 47.

2. O tratamento prévio com terapia dirigida por cluster de diferenciação 38 (CD38) é permitido apenas se todos os seguintes forem cumpridos:

   • A melhor resposta alcançada durante a terapia dirigida por CD38 foi ≥ PR.
   • O paciente não progrediu enquanto recebia terapia dirigida por CD38 ou dentro de 60 dias após a última dose de terapia.
   • O paciente não descontinuou a terapia dirigida por CD38 devido a um EA relacionado.

3. O tratamento prévio com carfilzomib só é permitido se todos os seguintes forem cumpridos:

   • A melhor resposta alcançada durante a terapia baseada em carfilzomibe foi ≥ PR.
   • O paciente não progrediu enquanto recebia terapia à base de carfilzomibe ou dentro de 60 dias da última dose de terapia.
   • O paciente não descontinuou o carfilzomibe devido a um EA relacionado.
4. Depuração da creatinina (CrCl) ≥60 ml/min medida dentro de 4 semanas após a inscrição. CrCl pode ser medido ou estimado usando o método de Cockcroft-Gault, Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) ou Fórmulas da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI).
5. Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura da documentação de consentimento informado. Limite de idade de 75 anos.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 dentro de 4 semanas após a inscrição (Apêndice A).
7. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 K células/µL, hemoglobina ≥ 8 g/dL e contagem de plaquetas ≥ 50 K plaquetas/µL medidos dentro de 4 semanas após a inscrição, a menos que as citopenias sejam consideradas devidas a doença a critério do médico Investigador. Transfusões e administração de fatores de crescimento são permitidas.
8. Função hepática adequada com bilirrubina < 1,5 x o limite superior do normal (LSN) e aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 3,0 x LSN medidos dentro de 4 semanas após a inscrição.
9. Todos os participantes do estudo devem ser capazes de tolerar uma das seguintes estratégias tromboprofiláticas: inibidores orais do fator Xa ou heparina de baixo peso molecular ou anticoagulante alternativo.
10. Todos os participantes do estudo devem estar registrados no programa obrigatório de Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos (REMS)® e estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos do REMS®.

11. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP)† devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 10-14 dias e novamente dentro de 24 horas antes da prescrição de iberdomide para o Ciclo 1 (as prescrições devem ser preenchidas dentro de 7 dias) e devem se comprometer a continuar abstinência de relações sexuais heterossexuais ou iniciar dois métodos anticoncepcionais aceitáveis, um método altamente eficaz e um método adicional eficaz (barreira), ao mesmo tempo pelo menos 28 dias antes de começar a tomar iberdomide sem interrupção. A FCBP também deve concordar com o teste de gravidez em andamento. Os homens devem concordar em usar um preservativo de látex durante o contato sexual com um FCBP, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida.

    • Uma FCBP é uma mulher que: 1) atingiu a menarca em algum momento, 2) não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral, ou 3) não foi naturalmente pós-menopáusica (a amenorréia após a terapia do câncer não exclui o potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação a qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores). As mulheres que não atendem à definição acima de FCBP devem ser classificadas como mulheres sem potencial para engravidar (FNCBP).

Critério de exclusão:

1. Pacientes recebendo tratamento sistêmico concomitante para MM com as seguintes exceções:

   • O tratamento de hipercalcemia ou compressão da medula espinhal ou mieloma de progressão agressiva com corticosteróides atuais ou anteriores é permitido.
   • Os pacientes podem receber cifoplastia/vertebroplastia para fraturas de compressão vertebral sintomáticas.
   • Agentes de direcionamento ósseo são permitidos.
   • É permitido o tratamento concomitante ou prévio com corticosteroides para outras indicações que não o MM.
   • Radioterapia focal dentro de 14 dias antes da randomização, com exceção de radioterapia paliativa para tratamento sintomático, mas não em plasmocitoma extramedular mensurável.
   • Tratamentos anteriores com MM devem ser concluídos com um período de washout de 2 semanas a partir da última dose.

2. Pacientes refratários a um regime dirigido por anti-CD38:

   • Terapia anti-CD38 anterior e carfilzomibe são permitidos desde que os critérios de inclusão acima sejam atendidos.
3. Pacientes com leucemia de células plasmáticas.
4. Pacientes com polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal, síndrome de alterações cutâneas (síndrome POEMS).
5. Pacientes com amiloidose.

6. Pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) conhecida com volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) < 50% do normal previsto dentro de 4 semanas após a inscrição.

   Observação: o teste de VEF1 é necessário para pacientes com suspeita de DPOC, e os pacientes devem ser excluídos se VEF1 < 50% do normal previsto a qualquer momento durante o estudo.

7. Fêmeas grávidas ou lactantes. Como existe um risco potencial de EAs em lactentes secundário ao tratamento da mãe com carfilzomibe em combinação com iberdomida, mulheres grávidas ou lactantes são excluídas da participação no estudo. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
8. Hipertensão não controlada (ou seja, pressão arterial sistólica [PA] > 160 mmHg, PA diastólica > 100 mmHg) ou diabetes
9. Pacientes com infecção ativa por hepatite B ou C.

10. O paciente é:

    • Soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (Seção 10.3.5.1) dentro de 4 semanas após a inscrição.
    • Soropositivo para hepatite B (definido por um teste positivo para o antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]) dentro de 4 semanas após a inscrição. Pacientes com infecção resolvida (ou seja, pacientes que são HBsAg negativos, mas positivos para anticorpos para o antígeno central da hepatite B (anti-HBc) e/ou anticorpos para o antígeno de superfície da hepatite B [anti-HBs]) devem ser rastreados usando cadeia de polimerase em tempo real medição de reação (RT-PCR) dos níveis de DNA do vírus da hepatite B (HBV). Aqueles que são PCR positivos serão excluídos. EXCEÇÃO: Pacientes com resultados sorológicos sugestivos de vacinação contra o VHB (positividade anti-HBs como único marcador sorológico) E uma história conhecida de vacinação anterior contra o VHB não precisam ser testados para DNA do VHB por PCR.
    • Soropositivo para hepatite C (exceto no cenário de resposta virológica sustentada (SVR), definida como aviremia pelo menos 12 semanas após o término da terapia antiviral).

    Para obter mais informações sobre o momento e a frequência dos testes de hepatite, consulte a Seção 10.3.5.1.

11. Doença cardiovascular significativa com sintomas classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), isquemia sintomática, arritmias não controladas atuais, eletrocardiograma (ECG) de triagem com intervalo QT corrigido (QTc) > 470 ms dentro de 4 semanas após a inscrição, doença pericárdica ou infarto do miocárdio dentro de 4 meses antes da inscrição e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FE) < 40% conforme avaliado por ecocardiograma transtorácico (ECO) dentro de 4 semanas após a inscrição. Angina instável atual determinada pela história e exame físico, cardiomiopatia hipertrófica ou cardiomiopatia restritiva
12. Hipertensão pulmonar
13. Tem doença gastrointestinal (GI) refratária com náusea/vômito refratário, doença inflamatória intestinal ou ressecção intestinal que impediria a absorção de agentes orais
14. Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, infecção ativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que possam comprometer a conformidade com os requisitos do estudo
15. Neuropatia significativa ≥ Grau 3 com dor no início do estudo
16. Contra-indicação para qualquer medicação concomitante, incluindo antivirais ou anticoagulantes
17. Grande cirurgia dentro de 3 semanas antes da primeira dose
18. Tratamento prévio com iberdomide
19. Para pacientes do sexo feminino: a paciente planeja engravidar ou doar óvulos durante o período de tratamento e/ou período necessário para uso de contracepção após a última dose do tratamento do estudo.
20. Para pacientes do sexo masculino: O paciente planeja ter um filho ou doar esperma durante o Período de Tratamento e/ou período necessário para uso de contracepção após a última dose do tratamento do estudo.
21. Pacientes com capacidade de decisão limitada.