Iberdomid, daratumumab, karfilzomib i deksametazon (Iber-KDd) u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie szpiczakiem mnogim (Iber-KDd)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie szpiczakiem mnogim i postępującą chorobą zgodnie z kryteriami IMWG 47 w trakcie lub w ciągu 60 dni od ostatniego schematu leczenia, którzy otrzymali wcześniej 1-3 linie leczenia (w tym schemat zawierający lenalidomid) i u których mierzalna choroba wystąpiła w ciągu 4 tygodni od rejestracja na podstawie jednego z poniższych:

   • Białko monoklonalne w surowicy ≥ 1,0 g/dl
   • Białko monoklonalne w moczu ≥ 200 mg/24 godz
   • Zaangażowane wolne łańcuchy lekkie immunoglobulin (FLC) w surowicy ≥ 10 mg/dl ORAZ nieprawidłowy stosunek kappa/lambda.

   Uwaga: Ponieważ pierwszorzędowym punktem końcowym jest odsetek ujemnych wyników MRD, według uznania głównego badacza (PI), pacjenci bez mierzalnej choroby (np. skok M < 1,0 g/dl) mogą również zostać włączeni zgodnie z odpowiedzią IMWG MM kryteria 47.

2. Wcześniejsze leczenie ukierunkowane na klaster różnicowania 38 (CD38) jest dozwolone tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki:

   • Najlepsza odpowiedź uzyskana podczas terapii ukierunkowanej na CD38 wyniosła ≥ PR.
   • U pacjenta nie nastąpiła progresja choroby podczas otrzymywania terapii ukierunkowanej na CD38 ani w ciągu 60 dni od ostatniej dawki terapii.
   • Pacjent nie przerwał terapii ukierunkowanej na CD38 z powodu powiązanego zdarzenia niepożądanego.

3. Wcześniejsze leczenie karfilzomibem jest dozwolone tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki:

   • Najlepsza odpowiedź uzyskana podczas terapii opartej na karfilzomibie wyniosła ≥ PR.
   • U pacjenta nie nastąpiła progresja w trakcie leczenia opartego na karfilzomibie ani w ciągu 60 dni od ostatniej dawki terapii.
   • Pacjent nie przerwał leczenia karfilzomibem z powodu związanego z nim zdarzenia niepożądanego.
4. Klirens kreatyniny (CrCl) ≥60 ml/min mierzony w ciągu 4 tygodni od włączenia. CrCl można zmierzyć lub oszacować za pomocą wzoru Cockcroft-Gault, Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) lub Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
5. Wiek ≥ 18 lat w momencie podpisania dokumentacji świadomej zgody. Granica wieku 75 lat.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 w ciągu 4 tygodni od włączenia (Załącznik A).
7. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 K komórek/µl, hemoglobina ≥ 8 g/dl i liczba płytek krwi ≥ 50 K/µl mierzona w ciągu 4 tygodni od włączenia, chyba że cytopenie zostaną uznane za spowodowane chorobą według uznania lekarza Badacz. Dopuszczalne są transfuzje i podawanie czynników wzrostu.
8. Odpowiednia czynność wątroby ze stężeniem bilirubiny < 1,5 x górna granica normy (GGN) i aminotransferazą asparaginianową (AST) oraz aminotransferazą alaninową (ALT) < 3,0 x GGN mierzona w ciągu 4 tygodni od włączenia.
9. Wszyscy uczestnicy badania muszą być w stanie tolerować jedną z następujących strategii profilaktyki przeciwzakrzepowej: doustne inhibitory czynnika Xa lub heparyna drobnocząsteczkowa lub alternatywny antykoagulant.
10. Wszyscy uczestnicy badania muszą być zarejestrowani w obowiązkowym programie Strategii oceny i ograniczania ryzyka (REMS)® oraz być chętni i zdolni do przestrzegania wymagań REMS®.

11. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP)† muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 10-14 dni i ponownie w ciągu 24 godzin przed przepisaniem iberdomidu na cykl 1 (recepty należy zrealizować w ciągu 7 dni) i muszą zobowiązać się do kontynuowania abstynencji od stosunków heteroseksualnych lub rozpocząć dwie akceptowalne metody antykoncepcji, jedną metodę wysoce skuteczną i jedną dodatkową skuteczną (barierową), jednocześnie co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem ciągłego przyjmowania iberdomidu. FCBP musi również wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie lateksowej prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z FCBP, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię.

    • FCBP to kobieta, która: 1) wystąpiła w pewnym momencie miesiączka, 2) nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników, lub 3) nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w jakimkolwiek momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy). Kobiety, które nie spełniają powyższej definicji FCBP, powinny być klasyfikowane jako kobiety nieposiadające potencjału rozrodczego (FNCBP).

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci otrzymujący jednocześnie systemowe leczenie szpiczaka mnogiego z następującymi wyjątkami:

   • Dozwolone jest leczenie hiperkalcemii, ucisku rdzenia kręgowego lub agresywnie postępującego szpiczaka kortykosteroidami stosowanymi obecnie lub wcześniej.
   • Pacjenci mogą otrzymać kyfoplastykę/wertebroplastykę w przypadku objawowych złamań kompresyjnych kręgów.
   • Dozwolone są środki celujące w kości.
   • Dozwolone jest jednoczesne lub wcześniejsze leczenie kortykosteroidami ze wskazań innych niż MM.
   • Radioterapia ogniskowa w ciągu 14 dni przed randomizacją, z wyjątkiem radioterapii paliatywnej w leczeniu objawowym, ale nie w przypadku mierzalnego plazmocytoma pozaszpikowego.
   • Wcześniejsze leczenie szpiczaka mnogiego należy zakończyć okresem wypłukiwania trwającym 2 tygodnie od ostatniej dawki.

2. Pacjenci oporni na schemat ukierunkowany na anty-CD38:

   • Wcześniejsza terapia ukierunkowana na anty-CD38 i karfilzomib są dozwolone, o ile spełnione są powyższe kryteria włączenia.
3. Pacjenci z białaczką plazmocytową.
4. Pacjenci z polineuropatią, organomegalią, endokrynopatią, białkiem monoklonalnym, zespołem zmian skórnych (zespół POEMS).
5. Pacjenci z amyloidozą.

6. Pacjenci z rozpoznaną przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) < 50% wartości należnej w ciągu 4 tygodni od włączenia.

   Uwaga: Badanie FEV1 jest wymagane u pacjentów z podejrzeniem POChP, a pacjentów należy wykluczyć, jeśli FEV1 < 50% wartości należnej w dowolnym momencie badania.

7. Samice w ciąży lub karmiące. Ponieważ istnieje potencjalne ryzyko AE u niemowląt karmionych piersią w następstwie leczenia matki karfilzomibem w skojarzeniu z iberdomidem, kobiety w ciąży lub karmiące są wykluczone z udziału w badaniu. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
8. Niekontrolowane nadciśnienie (tj. skurczowe ciśnienie krwi [BP] > 160 mmHg, rozkurczowe BP > 100 mmHg) lub cukrzyca
9. Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C.

10. Pacjent jest:

    • Seropozytywna w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (sekcja 10.3.5.1) w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
    • Seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowany jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) w ciągu 4 tygodni od włączenia. Pacjenci, u których zakażenie ustąpiło (tj. pacjenci z ujemnym wynikiem testu HBsAg, ale dodatnim na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i/lub przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBs]) muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu za pomocą łańcucha polimerazy w czasie rzeczywistym reakcja (RT-PCR) pomiar poziomów DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni. WYJĄTEK: Pacjenci z wynikami badań serologicznych sugerującymi szczepienie HBV (pozytywny wynik anty-HBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znana historia wcześniejszego szczepienia HBV nie muszą być badani na obecność DNA HBV metodą PCR.
    • Seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (z wyjątkiem przypadku utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej (SVR), zdefiniowanej jako awiremia co najmniej 12 tygodni po zakończeniu leczenia przeciwwirusowego).

    Więcej informacji dotyczących terminów i częstotliwości wykonywania testów na zapalenie wątroby znajduje się w Sekcji 10.3.5.1.

11. Poważna choroba sercowo-naczyniowa z objawami klasy III lub IV wg NYHA, objawowe niedokrwienie, obecne niekontrolowane zaburzenia rytmu, elektrokardiogram przesiewowy (EKG) ze skorygowanym odstępem QT (QTc) > 470 ms w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania, choroba osierdzia lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 4 miesięcy przed włączeniem do badania i frakcja wyrzutowa lewej komory (EF) < 40% oceniana za pomocą echokardiogramu przezklatkowego (ECHO) w ciągu 4 tygodni od włączenia. Obecna niestabilna dławica piersiowa stwierdzona na podstawie wywiadu i badania przedmiotowego, kardiomiopatia przerostowa lub kardiomiopatia restrykcyjna
12. Nadciśnienie płucne
13. Ma oporną na leczenie chorobę przewodu pokarmowego (GI) z opornymi na leczenie nudnościami/wymiotami, chorobą zapalną jelit lub resekcją jelita, która uniemożliwiałaby wchłanianie leków doustnych
14. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi aktywna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby zagrozić zgodności z wymogami badania
15. Istotna neuropatia ≥ 3. stopnia z bólem na początku badania
16. Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, w tym leków przeciwwirusowych lub przeciwzakrzepowych
17. Duża operacja w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki
18. Wcześniejsze leczenie iberdomidem
19. Dla pacjentek: pacjentka planuje zajść w ciążę lub zostać dawcą komórek jajowych w okresie leczenia i/lub wymaganym okresie stosowania antykoncepcji po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
20. W przypadku pacjentów płci męskiej: pacjent planuje spłodzenie dziecka lub oddanie nasienia w okresie leczenia i/lub okresie wymaganym do stosowania antykoncepcji po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
21. Pacjenci z ograniczoną zdolnością podejmowania decyzji.