Iberdomida, daratumumab, carfilzomib y dexametasona (Iber-KDd) en pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario (Iber-KDd)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con MM histológicamente confirmado con enfermedad progresiva de acuerdo con los criterios IMWG 47 durante o dentro de los 60 días de su último régimen que han recibido 1-3 líneas de terapia previa (incluido un régimen que contiene lenalidomida) y tienen enfermedad medible dentro de las 4 semanas de inscripción basada en uno de los siguientes:

   • Proteína monoclonal sérica ≥ 1,0 g/dL
   • Proteína monoclonal en orina ≥ 200 mg/24 h
   • Cadenas ligeras libres de inmunoglobulina sérica involucradas (FLC) ≥ 10 mg/dL Y relación kappa/lambda anormal.

   Nota: Debido a que el criterio principal de valoración es la tasa de negatividad de MRD, según el criterio del investigador principal (PI), los pacientes sin enfermedad medible (p. ej., pico M < 1,0 g/dl) también pueden inscribirse de acuerdo con la respuesta MM del IMWG criterio 47.

2. El tratamiento previo con la terapia dirigida por el grupo de diferenciación 38 (CD38) solo se permite si se cumplen todos los siguientes:

   • La mejor respuesta lograda durante la terapia dirigida por CD38 fue ≥ PR.
   • El paciente no progresó mientras recibía la terapia dirigida por CD38 o dentro de los 60 días posteriores a la última dosis de la terapia.
   • El paciente no interrumpió la terapia dirigida por CD38 debido a un EA relacionado.

3. Se permite el tratamiento previo con carfilzomib solo si se cumplen todos los siguientes:

   • La mejor respuesta lograda durante la terapia basada en carfilzomib fue ≥ PR.
   • El paciente no progresó mientras recibía terapia basada en carfilzomib o dentro de los 60 días posteriores a la última dosis de terapia.
   • El paciente no suspendió carfilzomib debido a un EA relacionado.
4. Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥60 ml/min medido dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción. El CrCl se puede medir o estimar utilizando el método Cockcroft-Gault, la Modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) o las fórmulas de la Colaboración epidemiológica de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI).
5. Edad ≥ 18 años al momento de firmar el documento de consentimiento informado. Límite de edad de 75 años.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción (Apéndice A).
7. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 K células/µL, hemoglobina ≥ 8 g/dL y recuento de plaquetas ≥ 50 K plaquetas/µL medido dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción, a menos que se considere que las citopenias se deben a una enfermedad a discreción del médico. Investigador. Las transfusiones y la administración de factores de crecimiento están permitidas.
8. Función hepática adecuada con bilirrubina < 1,5 x el límite superior normal (ULN) y aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3,0 x ULN medidas dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
9. Todos los participantes del estudio deben poder tolerar una de las siguientes estrategias tromboprofilácticas: inhibidores orales del factor Xa o heparina de bajo peso molecular o un anticoagulante alternativo.
10. Todos los participantes del estudio deben estar registrados en el programa obligatorio de evaluación de riesgos y estrategia de mitigación (REMS)® y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos de REMS®.

11. Las mujeres en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés)† deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 10 a 14 días y nuevamente dentro de las 24 horas anteriores a la prescripción de iberdomida para el Ciclo 1 (las recetas deben surtirse dentro de los 7 días) y deben comprometerse a continuar abstinencia de relaciones heterosexuales o comenzar dos métodos aceptables de control de la natalidad, un método altamente efectivo y un método adicional efectivo (barrera), al mismo tiempo al menos 28 días antes de que comience a tomar iberdomida sin interrupción. FCBP también debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo en curso. Los hombres deben estar de acuerdo en usar un condón de látex durante el contacto sexual con un FCBP incluso si han tenido una vasectomía exitosa.

    • Una FCBP es una mujer que: 1) ha alcanzado la menarquia en algún momento, 2) no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral, o 3) no ha sido posmenopáusica natural (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores). Las mujeres que no cumplan con la definición anterior de FCBP deben clasificarse como mujeres sin potencial fértil (FNCBP).

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que reciben tratamiento sistémico concurrente para MM con las siguientes excepciones:

   • Se permite el tratamiento de hipercalcemia o compresión de la médula espinal o mieloma de progresión agresiva con corticosteroides actuales o previos.
   • Los pacientes pueden recibir cifoplastia/vertebroplastia para fracturas vertebrales por compresión sintomáticas.
   • Los agentes dirigidos al hueso están permitidos.
   • Se permite el tratamiento simultáneo o previo con corticosteroides para indicaciones distintas al MM.
   • Radioterapia focal dentro de los 14 días previos a la aleatorización, con la excepción de la radioterapia paliativa para el manejo de los síntomas, pero no para el plasmocitoma extramedular medible.
   • Los tratamientos previos de MM deben concluir con un período de lavado de 2 semanas desde la última dosis.

2. Pacientes que son refractarios a un régimen dirigido anti-CD38:

   • Se permite la terapia previa dirigida contra CD38 y carfilzomib siempre que se cumplan los criterios de inclusión anteriores.
3. Pacientes con leucemia de células plasmáticas.
4. Pacientes con polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal, síndrome de cambios en la piel (síndrome POEMS).
5. Pacientes con amiloidosis.

6. Pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) < 50 % del normal previsto dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.

   Nota: Se requiere una prueba de FEV1 para los pacientes con sospecha de EPOC, y los pacientes deben ser excluidos si el FEV1 es < 50 % del valor normal previsto en cualquier momento durante el estudio.

7. Hembras gestantes o lactantes. Debido a que existe un riesgo potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con carfilzomib en combinación con iberdomida, las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de la participación en el estudio. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
8. Hipertensión no controlada (es decir, presión arterial sistólica [PA] > 160 mmHg, PA diastólica > 100 mmHg) o diabetes
9. Pacientes con infección activa por hepatitis B o C.

10. El paciente es:

    • Seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (Sección 10.3.5.1) dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
    • Seropositivo para la hepatitis B (definido por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción. Los pacientes con infección resuelta (es decir, pacientes que son HBsAg negativos pero positivos para anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B (anti-HBc) y/o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B [anti-HBs]) deben someterse a pruebas de detección mediante la cadena de polimerasa en tiempo real. reacción (RT-PCR) medición de los niveles de ADN del virus de la hepatitis B (VHB). Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos. EXCEPCIÓN: Los pacientes con hallazgos serológicos que sugieran la vacunación contra el VHB (positividad anti-HBs como único marcador serológico) Y un historial conocido de vacunación previa contra el VHB no necesitan someterse a una prueba de ADN del VHB mediante PCR.
    • Seropositivo para hepatitis C (excepto en el contexto de una respuesta virológica sostenida (SVR), definida como aviremia al menos 12 semanas después de completar la terapia antiviral).

    Para obtener más información sobre el momento y la frecuencia de las pruebas de detección de hepatitis, consulte la Sección 10.3.5.1.

11. Enfermedad cardiovascular significativa con síntomas de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), isquemia sintomática, arritmias no controladas actuales, electrocardiograma (ECG) de detección con intervalo QT corregido (QTc) de > 470 ms dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción, enfermedad pericárdica o infarto de miocardio dentro de los 4 meses anteriores a la inscripción, y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FE) < 40 % según lo evaluado por ecocardiograma transtorácico (ECHO) dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción. Angina inestable actual determinada por la anamnesis y el examen físico, miocardiopatía hipertrófica o miocardiopatía restrictiva
12. Hipertensión pulmonar
13. Tiene enfermedad gastrointestinal (GI) refractaria con náuseas/vómitos refractarios, enfermedad inflamatoria intestinal o resección intestinal que impediría la absorción de agentes orales
14. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que comprometerían el cumplimiento de los requisitos del estudio
15. Neuropatía significativa ≥ Grado 3 con dolor al inicio
16. Contraindicación de cualquier medicación concomitante, incluidos antivirales o anticoagulantes.
17. Cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis
18. Tratamiento previo con iberdomida
19. Para pacientes mujeres: La paciente planea quedar embarazada o donar óvulos durante el Período de tratamiento y/o el período requerido para el uso de anticonceptivos después de la última dosis del tratamiento del estudio.
20. Para pacientes masculinos: El paciente planea engendrar un hijo o donar esperma durante el Período de tratamiento y/o el período requerido para el uso de anticonceptivos después de la última dosis del tratamiento del estudio.
21. Pacientes con capacidad de decisión limitada.