Ибердомид, даратумумаб, карфилзомиб и дексаметазон (Iber-KDd) у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой (Iber-KDd)

Критерии включения:

1. Пациенты с гистологически подтвержденной ММ с прогрессирующим заболеванием в соответствии с критериями IMWG 47 во время или в течение 60 дней после последней схемы лечения, получившие 1-3 линии предшествующей терапии (включая схему, содержащую леналидомид) и у которых заболевание поддается измерению в течение 4 недель после начала лечения. регистрация на основании одного из следующих условий:

   • Моноклональный белок сыворотки ≥ 1,0 г/дл
   • Моноклональный белок мочи ≥ 200 мг/24 часа
   • Вовлеченные свободные легкие цепи иммуноглобулина (FLC) в сыворотке ≥ 10 мг/дл И аномальное соотношение каппа/лямбда.

   Примечание. Поскольку первичной конечной точкой является частота МОБ-негативных результатов, по усмотрению главного исследователя (PI) пациенты без измеримого заболевания (например, М-скачок < 1,0 г/дл) также могут быть включены в исследование в соответствии с ответом IMWG MM. критерии 47.

2. Предшествующее лечение кластером дифференцировки 38 (CD38) терапии разрешено только при соблюдении всех следующих условий:

   • Наилучший ответ, достигнутый при CD38-направленной терапии, был ≥ PR.
   • У пациента не наблюдалось прогрессирования во время лечения, направленного на CD38, или в течение 60 дней после последней дозы терапии.
   • Пациент не прекратил терапию, направленную на CD38, из-за связанного НЯ.

3. Предварительное лечение карфилзомибом разрешено только при соблюдении всех следующих условий:

   • Наилучший ответ, достигнутый при терапии на основе карфилзомиба, был ≥ PR.
   • У пациента не наблюдалось прогрессирования во время лечения на основе карфилзомиба или в течение 60 дней после последней дозы терапии.
   • Пациент не прекратил прием карфилзомиба из-за родственного НЯ.
4. Клиренс креатинина (CrCl) ≥60 мл/мин, измеренный в течение 4 недель после включения. CrCl можно измерить или оценить с помощью метода Кокрофта-Голта, формулы модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD) или коллаборации эпидемиологов хронических заболеваний почек (CKD-EPI).
5. Возраст ≥ 18 лет на момент подписания документа об информированном согласии. Возрастное ограничение 75 лет.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2 в течение 4 недель после регистрации (Приложение A).
7. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 тыс. клеток/мкл, гемоглобин ≥ 8 г/дл и количество тромбоцитов ≥ 50 тыс. тромбоцитов/мкл, измеренное в течение 4 недель после включения, если цитопения не считается вызванной заболеванием по усмотрению клинического Следователь. Допустимы трансфузии и введение факторов роста.
8. Адекватная функция печени с билирубином < 1,5 x верхней границы нормы (ULN) и аспартатаминотрансферазой (AST) и аланинаминотрансферазой (ALT) < 3,0 x ULN, измеренными в течение 4 недель после включения.
9. Все участники исследования должны быть в состоянии переносить одну из следующих стратегий тромбопрофилактики: пероральные ингибиторы фактора Ха или низкомолекулярный гепарин или альтернативный антикоагулянт.
10. Все участники исследования должны быть зарегистрированы в обязательной программе оценки и снижения рисков (REMS)® и быть готовыми и способными соблюдать требования REMS®.

11. Женщины детородного возраста (FCBP) † должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 10-14 дней и повторно в течение 24 часов до назначения ибердомида для цикла 1 (рецепты должны быть выписаны в течение 7 дней) и должны либо взять на себя обязательство продолжать воздержание от гетеросексуальных контактов или начать два допустимых метода контрацепции, один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный (барьерный) метод, одновременно не менее чем за 28 дней до начала приема ибердомида без перерыва. FCBP также должен дать согласие на постоянное тестирование на беременность. Мужчины должны дать согласие на использование латексного презерватива во время полового контакта с FCBP, даже если у них была успешная вазэктомия.

    • FCBP - это женщина, которая: 1) достигла менархе в какой-то момент, 2) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии, или 3) не находилась в естественной постменопаузе (аменорея после противоопухолевой терапии не исключает возможности деторождения) в течение как минимум 24 месяца подряд (т. е. были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд). Женщины, которые не соответствуют приведенному выше определению FCBP, должны быть классифицированы как женщины, не способные к деторождению (FNCBP).

Критерий исключения:

1. Пациенты, получающие одновременное системное лечение ММ, за следующими исключениями:

   • Разрешено лечение гиперкальциемии, компрессии спинного мозга или агрессивно прогрессирующей миеломы кортикостероидами в настоящее время или в анамнезе.
   • Пациентам может быть назначена кифопластика/вертебропластика при симптоматических компрессионных переломах позвонков.
   • Разрешены вещества, воздействующие на кость.
   • Допускается одновременное или предшествующее лечение кортикостероидами по показаниям, отличным от ММ.
   • Фокальная лучевая терапия в течение 14 дней до рандомизации, за исключением паллиативной лучевой терапии для симптоматического лечения, но не при измеримой экстрамедуллярной плазмоцитоме.
   • Предшествующее лечение ММ должно быть завершено с периодом вымывания в течение 2 недель после последней дозы.

2. Пациенты, которые не поддаются анти-CD38-направленному режиму:

   • Предварительная анти-CD38-направленная терапия и карфилзомиб разрешены при условии соблюдения вышеуказанных критериев включения.
3. Больные плазмоклеточным лейкозом.
4. Пациенты с полинейропатией, органомегалией, эндокринопатией, моноклональным белком, синдромом кожных изменений (синдром POEMS).
5. Больные амилоидозом.

6. Пациенты с известной хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) <50% от прогнозируемого нормального значения в течение 4 недель после включения.

   Примечание. Тестирование ОФВ1 требуется для пациентов с подозрением на ХОБЛ, и пациенты должны быть исключены, если ОФВ1 < 50% от прогнозируемой нормы в любой момент исследования.

7. Беременные или кормящие самки. Поскольку существует потенциальный риск НЯ у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери карфилзомибом в комбинации с ибердомидом, беременные или кормящие женщины исключаются из участия в исследовании. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
8. Неконтролируемая гипертензия (т. е. систолическое артериальное давление [АД] > 160 мм рт. ст., диастолическое АД > 100 мм рт. ст.) или диабет
9. Пациенты с активной инфекцией гепатита В или С.

10. Пациент:

    • Серопозитивный на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (раздел 10.3.5.1) в течение 4 недель после зачисления.
    • Серопозитивный на гепатит В (определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) в течение 4 недель после зачисления. Пациенты с разрешившейся инфекцией (т. е. пациенты с отрицательным HBsAg, но положительным на антитела к ядерному антигену гепатита В (анти-HBc) и/или антитела к поверхностному антигену гепатита В [анти-HBs]) должны пройти скрининг с использованием полимеразной цепи в режиме реального времени. реакция (RT-PCR) измерение уровней ДНК вируса гепатита B (HBV). Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены. ИСКЛЮЧЕНИЕ: Пациентам с серологическими данными, свидетельствующими о вакцинации против ВГВ (положительный результат на анти-HBs как единственный серологический маркер), И с известным анамнезом предшествующей вакцинации против ВГВ не требуется тестирование ДНК ВГВ с помощью ПЦР.
    • Серопозитивный на гепатит С (за исключением случаев устойчивого вирусологического ответа (УВО), определяемого как авиремия по крайней мере через 12 недель после завершения противовирусной терапии).

    Дополнительную информацию о сроках и частоте тестирования на гепатит см. в Разделе 10.3.5.1.

11. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание с симптомами класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), симптоматическая ишемия, текущие неконтролируемые аритмии, скрининговая электрокардиограмма (ЭКГ) с корригированным интервалом QT (QTc) > 470 мс в течение 4 недель после включения в исследование, заболевание перикарда или инфаркт миокарда в течение 4 месяцев до включения в исследование и фракция выброса левого желудочка (ФВ) <40% по оценке трансторакальной эхокардиограммы (ЭХО) в течение 4 недель после включения в исследование. Текущая нестабильная стенокардия по данным анамнеза и физического осмотра, гипертрофическая кардиомиопатия или рестриктивная кардиомиопатия
12. Легочная гипертензия
13. Имеет рефрактерное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с рефрактерной тошнотой/рвотой, воспалительным заболеванием кишечника или резекцией кишечника, которые препятствуют всасыванию пероральных препаратов.
14. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут поставить под угрозу соблюдение требований исследования.
15. Значительная невропатия ≥ 3 степени с болью на исходном уровне
16. Противопоказания к любому сопутствующему лечению, включая противовирусные препараты или антикоагулянты.
17. Серьезная операция в течение 3 недель до первой дозы
18. Предшествующее лечение ибердомидом
19. Для пациентов женского пола: пациентка планирует забеременеть или стать донором яйцеклеток в течение периода лечения и/или необходимого периода для использования контрацепции после последней дозы исследуемого препарата.
20. Для пациентов мужского пола: пациент планирует стать отцом ребенка или стать донором спермы в течение периода лечения и/или необходимого периода для использования контрацепции после последней дозы исследуемого препарата.
21. Пациенты с ограниченной способностью принимать решения.