Studie van cryoablatie en nirogacestat voor desmoïdtumor

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde diagnose van desmoïdtumor (DT) die voortschrijdt (volgens RECIST-criteria in de afgelopen 12 maanden) of symptomatisch is (gedefinieerd door verandering in pijnregime of verslechtering van activiteiten van het dagelijks leven (ADL's), of naar goeddunken van de onderzoeker). Opmerking: Moet de diagnose van desmoïdtumor hebben op het pathologierapport.

2. Desmoid-tumor is voor 50 tot <75% invriesbaar.

   Tumoren die voor 50 tot <75% (volume) ablateerbaar zijn in een enkele sessie, worden gekenmerkt door:

   1. Nabijheid (< 1 cm) van kritieke structuren, zoals zenuwen, vaten, darmen of huid, met risico op letsel tijdens ablatie, ondanks hydrodissectie
   2. Groot formaat (> 100 ml)
   3. Complexe vorm, zodanig dat delen van de tumor niet kunnen worden bereikt vanuit een enkele benadering of positie van het onderwerp
   4. Dunne, infiltratieve componenten, waarbij ablatie van dat deel meer normale anatomie zou beschadigen dan tumor (bijv. tumor die zich uitstrekt langs een fasciaal vlak tussen spieren, zodat ablatie meer spieren zou beschadigen dan tumorvolume)
3. Als de deelnemer op dit moment wordt behandeld met een therapie voor de behandeling van DT, moet deze ten minste 28 dagen (of 5 halfwaardetijden, welke korter is) zijn voltooid voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Alle toxiciteiten van eerdere therapie moeten zijn opgelost tot ≤ Graad 1 of klinische uitgangswaarde.
4. Deelnemers die chronische niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) krijgen als behandeling voor andere aandoeningen dan DT, moeten gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een stabiele dosis hebben.
5. Leeftijd ≥ 18 jaar.
6. Deelnemer heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2 bij screening.

7. De deelnemer heeft een adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals gedefinieerd door de volgende screeninglaboratoriumwaarden:

   1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500 cellen/μL;
   2. Bloedplaatjes ≥ 100.000 μl;
   3. Hemoglobine ≥ 9 g/dl;
   4. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) (geïsoleerd bilirubine > 1,5 × ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine < 35%);
   5. Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase)/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase) ≤ 2 × ULN; En
   6. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of als creatinine > 1,5 x ULN, dan moet de berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min zijn (volgens de formule van Cockcroft-Gault)
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
9. Deelnemer kan tabletten slikken.
10. Deelnemer kan MRI ondergaan.
11. Het vermogen om het schriftelijke IRB-goedgekeurde geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit persoonlijk te ondertekenen.

12. Het gebruik van anticonceptie door mannen of vrouwen moet in overeenstemming zijn met de standaard die op Stanford zal worden gebruikt met betrekking tot de anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.

    1. Mannelijke deelnemers: Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze akkoord gaan met het volgende tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis studiebehandeling:

       • Geen sperma doneren of bewaren;

       PLUS ofwel:

       • zich te onthouden van geslachtsgemeenschap als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (abstinent op een langdurige en aanhoudende basis) en ermee in te stemmen onthouding te blijven; OF
       • Moet ermee instemmen een mannencondoom te gebruiken bij geslachtsgemeenschap met vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP). Een aanvullende vorm van anticonceptie, zoals beschreven in bijlage G, dient ook door de vrouwelijke partner te worden gebruikt, als zij zwanger kan worden.

       Postmenopauzale toestand (niet vruchtbaar) wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak.

    2. Vrouwelijke deelnemers: Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft en er minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

       • Is niet in de vruchtbare leeftijd (niet WOCBP). OF
       • Is in de vruchtbare leeftijd maar onthoudt zich of gebruikt 1 zeer effectieve anticonceptiemethode, zoals beschreven in bijlage G tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis actieve onderzoeksbehandeling.
       • De onderzoeker is verantwoordelijk voor het beoordelen van de medische geschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico op opname van een vrouw met een vroege onopgemerkte zwangerschap te verkleinen.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemer ontving eerder of krijgt momenteel therapie met GS-remmers of anti-Notch-antilichaamtherapie.
2. Deelnemer gebruikt momenteel een behandeling voor DT inclusief tyrosinekinaseremmers (TKI's), NSAID's (chronisch dagelijks gebruik - behalve zoals in inclusiecriterium 3) of een onderzoeksbehandeling 28 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.
3. Deelnemer gebruikt momenteel of verwacht voedsel of medicijnen te gebruiken waarvan bekend is dat ze sterke of matige cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmers of sterke CYP3a-inductoren zijn binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
4. Van de deelnemer is bekend dat hij overgevoelig is voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen van nirogacestat.
5. Deelnemer met actieve of chronische infectie op het moment van geïnformeerde toestemming en tijdens de screeningperiode.
6. De deelnemer heeft een bekend malabsorptiesyndroom of een reeds bestaande gastro-intestinale aandoening die de absorptie van nirogacestat kan belemmeren (bijv. maagbypass, lapband of andere maagprocedures die de absorptie zouden kunnen veranderen); toediening van nirogacestat via neussonde of gastrostomiesonde is niet toegestaan.
7. Geschiedenis van andere hoogwaardige maligniteiten ≤ 2 jaar geleden. Uitzonderingen zijn onder meer eerdere of gelijktijdige maligniteiten waarvan het natuurlijke verloop of de behandeling de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime niet kunnen verstoren; adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker; of adequaat behandeld, met curatieve intentie, kanker waarvan de proefpersoon momenteel in volledige remissie is volgens het oordeel van de hoofdonderzoeker (PI's) van het onderzoek. Specifieke situaties kunnen worden besproken met studie PI.

8. Deelnemer heeft binnen 6 maanden na ondertekening van geïnformeerde toestemming een van de volgende zaken ervaren:

   • Klinisch significante hartziekte (New York Heart Association klasse III of IV);
   • Myocardinfarct
   • Ernstige / onstabiele angina pectoris
   • Bypasstransplantaat van kransslagader/perifere slagader
   • Symptomatisch congestief hartfalen
   • Cerebrovasculair accident
   • Tijdelijke ischemische aanval
   • Symptomatische longembolie
9. Deelnemer heeft een abnormaal QT-interval gecorrigeerd door de formule van Fridericia (> 450 msec voor mannelijke deelnemers, > 470 msec voor vrouwelijke deelnemers of > 480 msec voor deelnemers met bundeltakblok) nadat de elektrolyten bij de screening zijn gecorrigeerd.
10. De deelnemer gebruikt gelijktijdig medicatie waarvan bekend is dat deze het QT/QTcF-interval verlengt, waaronder klasse Ia (bijv. kinidine, procaïnamide, disopromide) en klasse III (bijv. dofetilide, ibutilide, sotalol) antiaritmica op het moment van geïnformeerde toestemming. Niet-anti-aritmica die het QT/QTcF-interval kunnen verlengen, zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat de deelnemer geen extra risicofactoren heeft voor Torsades de Pointes (TdP).
11. Deelnemer heeft aangeboren lang QT-syndroom.
12. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsades de pointes (TdP) (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom.
13. Deelnemer heeft huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte of bekende lever- of galafwijkingen (behalve het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
14. Deelnemer is momenteel ingeschreven of was binnen 28 dagen na de eerste dosis onderzoeksbehandeling ingeschreven in een andere klinische studie met een onderzoeksgeneesmiddel of apparaat.