Studie av kryoablation och nirogacestat för desmoidtumör

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftad diagnos av desmoidtumör (DT) som fortskrider (enligt RECIST-kriterier under de senaste 12 månaderna) eller symtomatisk (enligt definitionen av förändring i smärtregim eller försämring av dagliga aktiviteter (ADL), eller enligt utredarens bedömning). Obs: Måste ha diagnosen desmoid tumör på patologirapporten.

2. Desmoid tumör är 50 till <75 % kryoablaterbar.

   Tumörer som är 50 till <75 % (volym) ablaterbara i en enda session kännetecknas av:

   1. Närhet (< 1 cm) till kritiska strukturer, såsom nerver, kärl, tarm eller hud, med risk för skada under ablation, trots hydrodissektion
   2. Stor storlek (> 100 ml)
   3. Komplex form, så att delar av tumören inte kan nås från ett enda tillvägagångssätt eller subjektsposition
   4. Tunna, infiltrativa komponenter, där ablation av den delen skulle skada mer normal anatomi än tumör (t.ex. tumör som sträcker sig längs ett fascialplan mellan muskler, så att ablation skulle skada mer muskler än tumörvolym)
3. Om deltagaren för närvarande behandlas med någon terapi för behandling av DT, måste denna avslutas minst 28 dagar (eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast) före första dosen av studiebehandlingen. All toxicitet från tidigare behandling måste försvinna till ≤ grad 1 eller klinisk baslinje.
4. Deltagare som får kroniska icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) som behandling för andra tillstånd än DT måste ha en stabil dos i minst 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
5. Ålder ≥ 18 år.
6. Deltagaren har prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 vid screening.

7. Deltagaren har adekvat organ- och benmärgsfunktion enligt definitionen av följande screeninglaboratorievärden:

   1. Absolut antal neutrofiler ≥ 1500 celler/μL;
   2. Blodplättar ≥ 100 000 μL;
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL;
   4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) (isolerat bilirubin > 1,5 × ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin < 35 %);
   5. Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas)/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminas) ≤ 2 × ULN; och
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller om kreatinin > 1,5 × ULN måste beräknat kreatininclearance vara ≥ 60 mL/min (med Cockcroft-Gault-formeln)
8. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening.
9. Deltagaren kan svälja tabletter.
10. Deltagare kan ha MRT.
11. Förmåga att förstå och vilja att personligen underteckna det skriftliga IRB-godkända informerade samtyckesdokumentet.

12. Preventivmedelsanvändning av män eller kvinnor bör överensstämma med standarden som kommer att användas på Stanford vad gäller preventivmetoder för dem som deltar i kliniska studier.

    1. Manliga deltagare: Manliga deltagare är berättigade att delta om de samtycker till följande under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen:

       • Avstå från att donera eller bevara spermier;

       PLUS antingen:

       • Avhålla sig från sexuellt umgänge som deras föredragna och vanliga livsstil (avhålla sig på lång sikt och ihållande) och gå med på att förbli avhållsam; ELLER
       • Måste samtycka till att använda en manskondom vid sexuellt umgänge med kvinnor i fertil ålder (WOCBP). En ytterligare form av preventivmedel som beskrivs i bilaga G bör också användas av den kvinnliga partnern, om hon är i fertil ålder.

       Postmenopausalt tillstånd (inte i fertil ålder) definieras som ingen mens under 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak.

    2. Kvinnliga deltagare: En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid eller ammar, och minst ett av följande villkor gäller:

       • Är inte i fertil ålder (inte WOCBP). ELLER
       • Är i fertil ålder men är abstinent eller använder en mycket effektiv preventivmetod, enligt beskrivning i bilaga G under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av aktiv studiebehandling.
       • Utredaren ansvarar för genomgång av sjukdomshistoria, menstruationshistoria och nyligen genomförd sexuell aktivitet för att minska risken för inkludering av en kvinna med en tidig oupptäckt graviditet.

Exklusions kriterier:

1. Deltagare har tidigare fått eller får för närvarande behandling med GS-hämmare eller anti-Notch-antikroppsterapi.
2. Deltagaren använder för närvarande någon behandling för DT inklusive tyrosinkinashämmare (TKI), NSAID (kronisk daglig användning - förutom som i inklusionskriterium 3) eller någon undersökningsbehandling 28 dagar (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre) före den första dos av studiebehandling.
3. Deltagaren använder för närvarande eller förväntar sig att använda mat eller läkemedel som är kända starka eller måttliga cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hämmare, eller starka CYP3a-inducerare inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
4. Deltagaren har känd överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något av hjälpämnena i nirogacestat.
5. Deltagare med aktiv eller kronisk infektion vid tidpunkten för informerat samtycke och under screeningsperioden.
6. Deltagaren har känt malabsorptionssyndrom eller redan existerande gastrointestinala tillstånd som kan försämra absorptionen av nirogacestat (t.ex. gastric bypass, lapband eller andra gastriska procedurer som skulle förändra absorptionen); Tillförsel av nirogacestat via nasogastrisk sond eller gastrostomisond är inte tillåten.
7. Historik av annan höggradig malignitet ≤ 2 år tidigare. Undantag inkluderar tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen; adekvat behandlad hudcancer för basalceller eller skivepitelceller; eller adekvat behandlad, med kurativ avsikt, cancer från vilken försökspersonen för närvarande är i fullständig remission enligt huvudutredarens (PI:s) bedömning. Specifika situationer kan diskuteras med studie PI.

8. Deltagaren har upplevt något av följande inom 6 månader efter att ha undertecknat informerat samtycke:

   • Kliniskt signifikant hjärtsjukdom (New York Heart Association klass III eller IV);
   • Hjärtinfarkt
   • Svår/instabil angina
   • Kranskärls/perifera artär bypass-transplantat
   • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
   • Cerebrovaskulär olycka
   • Övergående ischemisk attack
   • Symtomatisk lungemboli
9. Deltagaren har onormalt QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (> 450 ms för manliga deltagare, > 470 ms för kvinnliga deltagare, eller > 480 ms för deltagare med grenblock) efter att elektrolyter har korrigerats vid screening.
10. Deltagaren använder samtidigt mediciner som är kända för att förlänga QT/QTcF-intervallet inklusive klass Ia (t.ex. kinidin, prokainamid, disopromid) och klass III (t.ex. dofetilid, ibutilid, sotalol) antiarytmika vid tidpunkten för informerat samtycke. Icke-antiarytmiska läkemedel som kan förlänga QT/QTcF-intervallet är tillåtna förutsatt att deltagaren inte har ytterligare riskfaktorer för Torsades de Pointes (TdP).
11. Deltagaren har medfött långt QT-syndrom.
12. Deltagaren har en historia av ytterligare riskfaktorer för Torsades de pointes (TdP) (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom.
13. Deltagaren har aktuell eller kronisk historia av leversjukdom eller kända lever- eller gallavvikelser (förutom Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar).
14. Deltagaren är för närvarande inskriven eller registrerades inom 28 dagar efter första dosen av studiebehandlingen i en annan klinisk studie med något prövningsläkemedel eller apparat.