Studie zur Kryoablation und Nirogacestat bei Desmoidtumoren

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigte Diagnose eines Desmoidtumors (DT), der fortschreitet (nach RECIST-Kriterien in den letzten 12 Monaten) oder symptomatisch ist (definiert durch eine Änderung des Schmerzregimes oder eine Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADLs) oder nach Ermessen des Prüfers). Hinweis: Im Pathologiebericht muss die Diagnose eines Desmoidtumors vorliegen.

2. Der Desmoidtumor ist zu 50 bis <75 % kryoabladierbar.

   Tumore, die in einer einzigen Sitzung zu 50 bis <75 % (Volumen) abgetragen werden können, sind gekennzeichnet durch:

   1. Nähe (< 1 cm) zu kritischen Strukturen wie Nerven, Gefäßen, Darm oder Haut, bei der trotz Hydrodissektion ein Verletzungsrisiko während der Ablation besteht
   2. Große Größe (> 100 ml)
   3. Komplexe Form, so dass Teile des Tumors nicht von einem einzigen Zugang oder einer einzelnen Position aus erreicht werden können
   4. Dünne, infiltrative Komponenten, bei denen die Ablation dieses Teils mehr normale Anatomie als den Tumor schädigen würde (z. B. Tumor, der sich entlang einer Faszienebene zwischen Muskeln erstreckt, sodass durch die Ablation mehr Muskeln als das Tumorvolumen geschädigt würden)
3. Wenn der Teilnehmer derzeit mit einer Therapie zur Behandlung von DT behandelt wird, muss diese mindestens 28 Tage (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgeschlossen sein. Alle Toxizitäten aus der vorherigen Therapie müssen auf ≤ Grad 1 oder den klinischen Ausgangswert abgeklungen sein.
4. Teilnehmer, die chronische nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) zur Behandlung anderer Erkrankungen als DT erhalten, müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mindestens 28 Tage lang eine stabile Dosis erhalten.
5. Alter ≥ 18 Jahre.
6. Der Teilnehmer hat beim Screening einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

7. Der Teilnehmer verfügt über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion gemäß den folgenden Screening-Laborwerten:

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500 Zellen/μL;
   2. Blutplättchen ≥ 100.000 μl;
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl;
   4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (isoliertes Bilirubin > 1,5 × ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin < 35 %);
   5. Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase)/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase) ≤ 2 × ULN; Und
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder wenn Kreatinin > 1,5 × ULN, muss die berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min betragen (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel).
8. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.
9. Der Teilnehmer kann Tabletten schlucken.
10. Der Teilnehmer kann sich einer MRT unterziehen.
11. Fähigkeit, das schriftliche, vom IRB genehmigte Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es persönlich zu unterzeichnen.

12. Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch Männer und Frauen sollte im Einklang mit dem Standard stehen, der in Stanford hinsichtlich der Verhütungsmethoden für diejenigen, die an klinischen Studien teilnehmen, angewendet wird.

    1. Männliche Teilnehmer: Männliche Teilnehmer sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Folgendes zustimmen:

       • Unterlassen Sie es, Sperma zu spenden oder aufzubewahren.

       PLUS entweder:

       • Verzichten Sie auf Geschlechtsverkehr als bevorzugte und übliche Lebensweise (langfristige und dauerhafte Abstinenz) und verpflichten Sie sich, auch weiterhin abstinent zu bleiben; ODER
       • Muss zustimmen, beim Geschlechtsverkehr mit Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) ein Männerkondom zu verwenden. Eine zusätzliche Form der Empfängnisverhütung gemäß Anhang G sollte von der Partnerin ebenfalls angewendet werden, wenn sie im gebärfähigen Alter ist.

       Der postmenopausale Zustand (nicht gebärfähig) ist definiert als 12 Monate lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache.

    2. Weibliche Teilnehmer: Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

       • Ist nicht gebärfähig (nicht WOCBP). ODER
       • Ist im gebärfähigen Alter, aber abstinent oder wendet während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der aktiven Studienbehandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode an, wie in Anhang G beschrieben.
       • Der Prüfer ist für die Überprüfung der Krankengeschichte, der Menstruationsgeschichte und der jüngsten sexuellen Aktivität verantwortlich, um das Risiko für die Einbeziehung einer Frau mit einer frühen, unerkannten Schwangerschaft zu verringern.

Ausschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer hat zuvor eine Therapie mit GS-Inhibitoren oder einer Anti-Notch-Antikörpertherapie erhalten oder erhält diese derzeit.
2. Der Teilnehmer verwendet derzeit eine beliebige Behandlung für DT, einschließlich Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), NSAIDS (chronischer täglicher Gebrauch – außer wie in Einschlusskriterium 3) oder eine Prüfbehandlung 28 Tage (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Der Teilnehmer nimmt innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung derzeit Lebensmittel oder Arzneimittel ein oder beabsichtigt, diese zu verwenden, von denen bekannt ist, dass sie starke oder mäßige Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren oder starke CYP3a-Induktoren sind.
4. Der Teilnehmer hatte eine bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile von Nirogacestat.
5. Teilnehmer mit aktiver oder chronischer Infektion zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung und während des Screeningzeitraums.
6. Der Teilnehmer hat ein bekanntes Malabsorptionssyndrom oder eine bereits bestehende Magen-Darm-Erkrankung, die die Absorption von Nirogacestat beeinträchtigen kann (z. B. Magenbypass, Schoßband oder andere Mageneingriffe, die die Absorption verändern würden); Die Verabreichung von Nirogacestat über eine Magensonde oder Gastrostomiesonde ist nicht zulässig.
7. Vorgeschichte anderer hochgradiger Malignome ≤ 2 Jahre zurück. Ausnahmen umfassen vorangegangene oder gleichzeitig auftretende bösartige Erkrankungen, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans zu beeinträchtigen; ausreichend behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut; oder angemessen behandelt, mit heilender Absicht, Krebs, von dem sich das Subjekt derzeit in vollständiger Remission befindet, gemäß Beurteilung des Studienleiters (PI). Spezifische Situationen können mit der Studienleiterin besprochen werden.

8. Der Teilnehmer hat innerhalb von 6 Monaten nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung eine der folgenden Erfahrungen gemacht:

   • Klinisch signifikante Herzerkrankung (Klasse III oder IV der New York Heart Association);
   • Herzinfarkt
   • Schwere / instabile Angina pectoris
   • Koronar-/periphere Arterien-Bypass-Transplantation
   • Symptomatische Herzinsuffizienz
   • Schlaganfall
   • Transitorische ischämische Attacke
   • Symptomatische Lungenembolie
9. Der Teilnehmer weist ein abnormales QT-Intervall auf, das durch die Formel von Fridericia korrigiert wurde (> 450 ms für männliche Teilnehmer, > 470 ms für weibliche Teilnehmer oder > 480 ms für Teilnehmer mit Schenkelblock), nachdem die Elektrolyte beim Screening korrigiert wurden.
10. Der Teilnehmer nimmt zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung gleichzeitig Medikamente ein, von denen bekannt ist, dass sie das QT/QTcF-Intervall verlängern, einschließlich Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Procainamid, Disopromid) und der Klasse III (z. B. Dofetilid, Ibutilid, Sotalol). Nicht antiarrhythmische Medikamente, die das QT/QTcF-Intervall verlängern können, sind erlaubt, sofern der Teilnehmer keine zusätzlichen Risikofaktoren für Torsades de Pointes (TdP) hat.
11. Der Teilnehmer hat ein angeborenes langes QT-Syndrom.
12. Bei dem Teilnehmer sind in der Vergangenheit zusätzliche Risikofaktoren für Torsades de pointes (TdP) aufgetreten (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte eines langen QT-Syndroms).
13. Der Teilnehmer hat eine aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
14. Der Teilnehmer ist derzeit eingeschrieben oder war innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung für eine andere klinische Studie mit einem Prüfpräparat oder -gerät eingeschrieben.