Изучение криоаблации и нирогацестата при десмоидной опухоли

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный диагноз десмоидной опухоли (ДТ), прогрессирующей (по критериям RECIST в течение последних 12 месяцев) или симптоматической (определяемой изменением режима боли или нарушением повседневной активности (ADL), или по усмотрению исследователя). Примечание. В патологоанатомическом отчете должен быть указан диагноз десмоидной опухоли.

2. Десмоидная опухоль от 50 до <75% поддается криодеструкции.

   Опухоли, которые могут быть удалены от 50 до <75% (объема) за один сеанс, характеризуются:

   1. Близость (< 1 см) к критическим структурам, таким как нервы, сосуды, кишечник или кожа, с риском повреждения во время абляции, несмотря на гидродиссекцию
   2. Большой размер (> 100 мл)
   3. Сложная форма, так что части опухоли нельзя достичь с одного подхода или из одного положения пациента.
   4. Тонкие, инфильтративные компоненты, где абляция этой части повредит больше нормальной анатомии, чем опухоль (например, опухоль, простирающаяся вдоль фасциальной плоскости между мышцами, так что абляция повредит больше мышц, чем объем опухоли)
3. Если участник в настоящее время получает какую-либо терапию для лечения DT, это должно быть завершено как минимум за 28 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата. Все проявления токсичности от предшествующей терапии должны быть устранены до ≤ степени 1 или клинического исходного уровня.
4. Участники, получающие хронические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в качестве лечения состояний, отличных от DT, должны принимать стабильную дозу в течение как минимум 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
5. Возраст ≥ 18 лет.
6. Участник имеет статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2 при скрининге.

7. У участника адекватная функция органов и костного мозга, что определяется следующими лабораторными показателями скрининга:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мкл;
   2. Тромбоциты ≥ 100 000 мкл;
   3. гемоглобин ≥ 9 г/дл;
   4. Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) (выделенный билирубин > 1,5 × ВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин < 35%);
   5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза) ≤ 2 × ВГН; и
   6. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или, если креатинин > 1,5 × ВГН, расчетный клиренс креатинина должен быть ≥ 60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
8. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге.
9. Участник может глотать таблетки.
10. Участник может пройти МРТ.
11. Способность понимать и готовность лично подписать письменный документ информированного согласия, одобренный IRB.

12. Использование противозачаточных средств мужчинами или женщинами должно соответствовать стандарту, который будет использоваться в Стэнфорде в отношении методов контрацепции для участников клинических исследований.

    1. Участники мужского пола: Участники мужского пола имеют право на участие, если они согласны со следующим в течение периода лечения и в течение не менее 90 дней после последней дозы исследуемого препарата:

       • Воздерживаться от донорства или сохранения спермы;

       ПЛЮС либо:

       • Воздерживаться от половых контактов как предпочтительного и обычного образа жизни (воздерживаться на долгосрочной и постоянной основе) и соглашаться оставаться воздержанными; ИЛИ
       • Должен согласиться на использование мужского презерватива при половом акте с женщинами детородного возраста (WOCBP). Партнерша также должна использовать дополнительную форму контрацепции, описанную в Приложении G, если она способна к деторождению.

       Постменопаузальное состояние (не детородного возраста) определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины.

    2. Женщины-участницы: женщина-участница имеет право участвовать, если она не беременна или не кормит грудью, и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

       • Не имеет детородного потенциала (не WOCBP). ИЛИ
       • Имеет детородный потенциал, но воздерживается или использует 1 высокоэффективный метод контрацепции, как описано в Приложении G, в течение периода лечения и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы активного исследуемого лечения.
       • Исследователь несет ответственность за рассмотрение истории болезни, менструального анамнеза и недавней половой жизни, чтобы снизить риск включения женщины с невыявленной беременностью на ранних сроках.

Критерий исключения:

1. Участник ранее получал или в настоящее время получает терапию ингибиторами GS или терапию антителами против Notch.
2. В настоящее время участник принимает любое лечение ДТ, включая ингибиторы тирозинкиназы (ИТК), НПВП (постоянное ежедневное применение, за исключением критерия включения 3) или любое исследуемое лечение за 28 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) до первого дозы исследуемого препарата.
3. Участник в настоящее время использует или предполагает использовать продукты питания или лекарства, известные как сильные или умеренные ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) или сильные индукторы CYP3a, в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
4. У участника была известная гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ нирогацестата.
5. Участник с активной или хронической инфекцией на момент информированного согласия и в течение периода скрининга.
6. У участника имеется известный синдром мальабсорбции или ранее существовавшее желудочно-кишечное заболевание, которое может ухудшить всасывание нирогацестата (например, обходной желудочный анастомоз, бандажирование желудка или другие желудочные процедуры, которые могут изменить всасывание); введение нирогацестата через назогастральный зонд или гастростому не допускается.
7. История других злокачественных новообразований высокой степени ≤ 2 лет назад. Исключения включают предшествовавшее или сопутствующее злокачественное новообразование, естественное течение которого или лечение которого не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима; адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи; или адекватное лечение с целью излечения рака, от которого субъект в настоящее время находится в полной ремиссии в соответствии с заключением главного исследователя (PI) исследования. Конкретные ситуации можно обсудить с ИП исследования.

8. В течение 6 месяцев после подписания информированного согласия участник испытал любое из следующего:

   • Клинически значимое заболевание сердца (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации);
   • Инфаркт миокарда
   • Тяжелая/нестабильная стенокардия
   • Шунтирование коронарных/периферических артерий
   • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
   • Нарушение мозгового кровообращения
   • Транзиторная ишемическая атака
   • Симптоматическая легочная эмболия
9. У участника обнаружен аномальный интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (> 450 мс для участников мужского пола, > 470 мс для участников женского пола или > 480 мс для участников с блокадой ножки пучка Гиса) после коррекции электролитов при скрининге.
10. Участник принимает сопутствующие препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT/QTcF, включая антиаритмические препараты класса Ia (например, хинидин, прокаинамид, дизопромид) и класса III (например, дофетилид, ибутилид, соталол) на момент получения информированного согласия. Неантиаритмические препараты, которые могут удлинять интервал QT/QTcF, разрешены при условии, что у участника нет дополнительных факторов риска пируэтной тахикардии (TdP).
11. У участника врожденный синдром удлиненного интервала QT.
12. У участника есть в анамнезе дополнительные факторы риска пируэтной тахикардии (TdP) (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
13. У участника есть текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).
14. Участник в настоящее время включен или был включен в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата в другое клиническое исследование с любым исследуемым лекарственным средством или устройством.