Estudo de Crioablação e Nirogacestat para Tumor Desmóide

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico confirmado histologicamente de tumor desmóide (DT) que está progredindo (pelos critérios RECIST nos últimos 12 meses) ou sintomático (conforme definido por mudança no regime de dor ou comprometimento das atividades da vida diária (AVDs), ou a critério do investigador). Nota: Deve ter diagnóstico de tumor desmóide no relatório de patologia.

2. O tumor desmóide é 50 a <75% crioablatável.

   Tumores que são 50 a <75% (volume) passíveis de ablação em uma única sessão são caracterizados por:

   1. Proximidade (< 1 cm) de estruturas críticas, como nervos, vasos, intestino ou pele, com risco de lesão durante a ablação, apesar da hidrodissecção
   2. Tamanho grande (> 100 mL)
   3. Forma complexa, de modo que partes do tumor não podem ser alcançadas a partir de uma única abordagem ou posição do sujeito
   4. Componentes finos e infiltrativos, onde a ablação dessa porção danificaria mais a anatomia normal do que o tumor (por exemplo, tumor que se estende ao longo de um plano fascial entre os músculos, de modo que a ablação danificaria mais o músculo do que o volume do tumor)
3. Se o participante estiver sendo tratado atualmente com qualquer terapia para o tratamento de DT, isso deve ser concluído pelo menos 28 dias (ou 5 meias-vidas, o que for menor) antes da primeira dose do tratamento do estudo. Todas as toxicidades da terapia anterior devem ser resolvidas para ≤ Grau 1 ou linha de base clínica.
4. Os participantes que estão recebendo anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) crônicos como tratamento para outras condições além da DT devem estar em uma dose estável por pelo menos 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
5. Idade ≥ 18 anos.
6. O participante tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 na triagem.

7. O participante tem função adequada de órgão e medula óssea, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais de triagem:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500 células/μL;
   2. Plaquetas ≥ 100.000μL;
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL;
   4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) (bilirrubina isolada > 1,5 × LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta < 35%);
   5. Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmica oxaloacética sérica)/alanina aminotransferase (ALT) (piruvato transaminase glutâmica sérica) ≤ 2 × LSN; e
   6. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou se creatinina > 1,5 × LSN, então a depuração de creatinina calculada deve ser ≥ 60 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
8. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem.
9. O participante pode engolir comprimidos.
10. Participante capaz de fazer ressonância magnética.
11. Capacidade de entender e vontade de assinar pessoalmente o documento de consentimento informado aprovado pelo IRB.

12. O uso de contraceptivos por homens ou mulheres deve ser consistente com o padrão que será usado em Stanford em relação aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos.

    1. Participantes do sexo masculino: Os participantes do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose do tratamento do estudo:

       • Abster-se de doar ou preservar esperma;

       MAIS:

       • Estar abstinente de relações sexuais como seu estilo de vida preferido e habitual (abstinente de forma persistente e de longo prazo) e concordar em permanecer abstinente; OU
       • Deve concordar em usar um preservativo masculino ao ter relações sexuais com mulheres com potencial para engravidar (WOCBP). Uma forma adicional de contracepção, conforme descrito no Apêndice G, também deve ser usada pela parceira, se ela estiver em idade fértil.

       O estado pós-menopausa (sem potencial para engravidar) é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa.

    2. Participantes do sexo feminino: Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

       • Não tem potencial para engravidar (não WOCBP). OU
       • Tem potencial para engravidar, mas está abstinente ou usando 1 método contraceptivo altamente eficaz, conforme descrito no Apêndice G, durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento ativo do estudo.
       • O investigador é responsável pela revisão do histórico médico, histórico menstrual e atividade sexual recente para diminuir o risco de inclusão de uma mulher com gravidez precoce não detectada.

Critério de exclusão:

1. O participante recebeu anteriormente ou está recebendo terapia com inibidores de GS ou terapia de anticorpo anti-Notch.
2. O participante está atualmente usando qualquer tratamento para DT, incluindo inibidores de tirosina quinase (TKIs), AINEs (uso diário crônico - exceto como no critério de inclusão 3) ou qualquer tratamento experimental 28 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes do primeiro dose do tratamento do estudo.
3. O participante está usando atualmente ou prevê o uso de alimentos ou medicamentos que são inibidores fortes ou moderados do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ou indutores fortes do CYP3a dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
4. O participante tem hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes do nirogacestate.
5. Participante com infecção ativa ou crônica no momento do consentimento informado e durante o período de triagem.
6. O participante tem síndrome de má absorção conhecida ou condição gastrointestinal preexistente que pode prejudicar a absorção de nirogacestat (por exemplo, bypass gástrico, banda abdominal ou outros procedimentos gástricos que possam alterar a absorção); a administração de nirogacestat via sonda nasogástrica ou sonda de gastrostomia não é permitida.
7. História de outra malignidade de alto grau ≤ 2 anos antes. As exceções incluem malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental; câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado; ou tratado adequadamente, com intenção curativa, câncer do qual o sujeito está atualmente em remissão completa de acordo com o julgamento do investigador principal (PI). Situações específicas podem ser discutidas com o PI do estudo.

8. O participante experimentou qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses após a assinatura do consentimento informado:

   • Doença cardíaca clinicamente significativa (Classe III ou IV da New York Heart Association);
   • Infarto do miocárdio
   • Angina grave/instável
   • Enxerto de bypass de artéria coronária/periférica
   • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
   • Acidente vascular cerebral
   • Ataque isquêmico transitório
   • Embolia pulmonar sintomática
9. O participante tem intervalo QT anormal corrigido pela fórmula de Fridericia (> 450 ms para participantes do sexo masculino, > 470 ms para participantes do sexo feminino ou > 480 ms para participantes com bloqueio de ramo) após a correção dos eletrólitos na triagem.
10. O participante está usando medicamentos concomitantes que são conhecidos por prolongar o intervalo QT/QTcF, incluindo antiarrítmicos Classe Ia (por exemplo, quinidina, procainamida, disopromida) e Classe III (por exemplo, dofetilida, ibutilida, sotalol) no momento do consentimento informado. Medicamentos não antiarrítmicos que podem prolongar o intervalo QT/QTcF são permitidos desde que o participante não tenha fatores de risco adicionais para Torsades de Pointes (TdP).
11. O participante tem síndrome do QT longo congênito.
12. O participante tem um histórico de fatores de risco adicionais para Torsades de pointes (TdP) (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, histórico familiar de síndrome do QT longo.
13. O participante tem história atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (exceto para síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
14. O participante está atualmente inscrito ou foi inscrito dentro de 28 dias após a primeira dose do tratamento do estudo em outro estudo clínico com qualquer medicamento ou dispositivo experimental.