Studie kryoablace a nirogacestatu pro desmoidní nádor

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzená diagnóza desmoidního tumoru (DT), který progreduje (podle kritérií RECIST za posledních 12 měsíců) nebo symptomatický (jak je definován změnou režimu bolesti nebo zhoršením aktivit každodenního života (ADL), nebo podle uvážení zkoušejícího). Poznámka: Ve zprávě o patologii musí být diagnóza desmoidního tumoru.

2. Desmoidní tumor je z 50 až <75 % kryoablabilní.

   Nádory, které jsou z 50 až < 75 % (objemu) odstranitelné během jednoho sezení, jsou charakterizovány:

   1. Blízkost (< 1 cm) ke kritickým strukturám, jako jsou nervy, cévy, střevo nebo kůže, s rizikem poranění během ablace, navzdory hydrodisekci
   2. Velká velikost (> 100 ml)
   3. Složitý tvar, takže části nádoru nelze dosáhnout z jediného přístupu nebo pozice subjektu
   4. Tenké, infiltrativní složky, kde ablace této části by poškodila více normální anatomii než nádor (např. nádor rozprostírající se podél fasciální roviny mezi svaly, takže ablace by poškodila více svalů než objem nádoru)
3. Pokud je účastník v současné době léčen jakoukoli terapií pro léčbu DT, musí být tato léčba dokončena alespoň 28 dní (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) před první dávkou studijní léčby. Všechny toxicity z předchozí léčby musí být vyřešeny na ≤ 1. stupeň nebo klinický výchozí stav.
4. Účastníci, kteří dostávají chronická nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) jako léčbu jiných stavů než DT, musí být na stabilní dávce alespoň 28 dní před první dávkou studijní léčby.
5. Věk ≥ 18 let.
6. Účastník má při screeningu výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

7. Účastník má adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno následujícími screeningovými laboratorními hodnotami:

   1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500 buněk/μl;
   2. Krevní destičky ≥ 100 000 μL;
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl;
   4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) (izolovaný bilirubin > 1,5 × ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 %);
   5. aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza)/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruváttransamináza) ≤ 2 × ULN; a
   6. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo pokud je kreatinin > 1,5 × ULN, pak vypočtená clearance kreatininu musí být ≥ 60 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce)
8. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru.
9. Účastník může polykat tablety.
10. Účastník schopný podstoupit MRI.
11. Schopnost porozumět a ochota osobně podepsat písemný dokument informovaného souhlasu schválený IRB.

12. Používání antikoncepce muži nebo ženami by mělo být v souladu se standardem, který se bude používat ve Stanfordu ohledně metod antikoncepce pro účastníky klinických studií.

    1. Mužští účastníci: Mužští účastníci se mohou zúčastnit, pokud během období léčby a alespoň 90 dní po poslední dávce studijní léčby souhlasí s následujícím:

       • Zdržet se darování nebo uchování spermatu;

       PLUS buď:

       • Zdržovat se pohlavního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že abstinenci zůstanete; NEBO
       • Musí souhlasit s použitím mužského kondomu při pohlavním styku se ženami ve fertilním věku (WOCBP). Další formu antikoncepce popsanou v příloze G by měla používat také partnerka, pokud je ve fertilním věku.

       Postmenopauzální stav (bez možnosti otěhotnění) je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.

    2. Účastnice: Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

       • Nemá potenciál otěhotnět (ne WOCBP). NEBO
       • Je ve fertilním věku, ale abstinuje nebo používá 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je popsáno v příloze G, během období léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce aktivní studijní léčby.
       • Zkoušející je zodpovědný za přezkoumání anamnézy, menstruační anamnézy a nedávné sexuální aktivity, aby se snížilo riziko zařazení ženy s časným nezjištěným těhotenstvím.

Kritéria vyloučení:

1. Účastník dříve dostával nebo právě dostává terapii GS inhibitory nebo anti-Notch protilátkovou terapii.
2. Účastník v současné době používá jakoukoli léčbu DT včetně inhibitorů tyrozinkinázy (TKI), NSAID (chronické denní užívání – s výjimkou zařazovacího kritéria 3) nebo jakoukoli výzkumnou léčbu 28 dní (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před prvním dávka studijní léčby.
3. Účastník v současné době užívá nebo předpokládá použití potravin nebo léků, které jsou známé silnými nebo středně silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) nebo silnými induktory CYP3a během 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
4. Účastník má známou přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku nirogacestatu.
5. Účastník s aktivní nebo chronickou infekcí v době informovaného souhlasu a během období screeningu.
6. Účastník má známý malabsorpční syndrom nebo již existující gastrointestinální stav, který může zhoršit absorpci nirogacestatu (např. bypass žaludku, bandáž na klín nebo jiné žaludeční procedury, které by změnily absorpci); podávání nirogacestatu nazogastrickou sondou nebo gastrostomickou sondou není povoleno.
7. Anamnéza jiné malignity vysokého stupně ≤ 2 roky předtím. Výjimky zahrnují předchozí nebo souběžnou malignitu, jejíž přirozená historie nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu; adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže; nebo adekvátně léčenou, s léčebným záměrem, rakovinu, u které je subjekt v současné době v úplné remisi podle úsudku hlavního zkoušejícího (PI). Konkrétní situace lze projednat se studiem PI.

8. Účastník během 6 měsíců od podpisu informovaného souhlasu zažil některou z následujících situací:

   • Klinicky významné srdeční onemocnění (třída III nebo IV New York Heart Association);
   • Infarkt myokardu
   • Těžká / nestabilní angina pectoris
   • Koronární / periferní arteriální bypass
   • Symptomatické městnavé srdeční selhání
   • Cévní mozková příhoda
   • Přechodný ischemický záchvat
   • Symptomatická plicní embolie
9. Účastník má abnormální QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (> 450 ms pro mužské účastníky, > 470 ms pro ženské účastníky nebo > 480 ms pro účastníky s blokádou raménka) poté, co byly elektrolyty korigovány při screeningu.
10. Účastník současně užívá léky, o kterých je známo, že prodlužují interval QT/QTcF, včetně antiarytmik třídy Ia (např. chinidin, prokainamid, disopromid) a třídy III (např. dofetilid, ibutilid, sotalol) v době informovaného souhlasu. Neantiarytmické léky, které mohou prodloužit QT/QTcF interval, jsou povoleny za předpokladu, že účastník nemá další rizikové faktory pro Torsades de Pointes (TdP).
11. Účastník má vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
12. Účastník má v anamnéze další rizikové faktory pro Torsades de pointes (TdP) (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).
13. Účastník má současnou nebo chronickou anamnézu onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (kromě Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
14. Účastník je v současné době zařazen nebo byl do 28 dnů od první dávky studijní léčby zařazen do jiné klinické studie s jakýmkoli hodnoceným lékem nebo zařízením.