Estudio de Crioablación y Nirogacestat para Tumor Desmoide

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico confirmado histológicamente de tumor desmoide (DT) que está progresando (según los criterios RECIST en los últimos 12 meses) o sintomático (como se define por el cambio en el régimen de dolor o el deterioro de las actividades de la vida diaria (AVD), o a discreción del investigador). Nota: Debe tener diagnóstico de tumor desmoide en el informe de patología.

2. El tumor desmoide es 50 a <75% crioabsorbible.

   Los tumores que se pueden extirpar en un 50 a <75 % (volumen) en una sola sesión se caracterizan por:

   1. Proximidad (< 1 cm) a estructuras críticas, como nervios, vasos, intestino o piel, con riesgo de lesión durante la ablación, a pesar de la hidrodisección
   2. Tamaño grande (> 100 ml)
   3. Forma compleja, de modo que no se puede llegar a partes del tumor desde un solo enfoque o posición del sujeto
   4. Componentes infiltrantes delgados, donde la ablación de esa porción dañaría más la anatomía normal que el tumor (p. ej., el tumor se extiende a lo largo de un plano fascial entre los músculos, de modo que la ablación dañaría más músculo que el volumen del tumor)
3. Si el participante está siendo tratado actualmente con cualquier terapia para el tratamiento de DT, esto debe completarse al menos 28 días (o 5 vidas medias, lo que sea más corto) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Todas las toxicidades de la terapia previa deben resolverse a ≤ Grado 1 o al valor inicial clínico.
4. Los participantes que estén recibiendo medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, por sus siglas en inglés) crónicos como tratamiento para afecciones distintas a la DT deben tener una dosis estable durante al menos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
5. Edad ≥ 18 años.
6. El participante tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2 en la selección.

7. El participante tiene una función adecuada de órganos y médula ósea según lo definido por los siguientes valores de laboratorio de detección:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/μL;
   2. Plaquetas ≥ 100.000 μL;
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL;
   4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior de lo normal (LSN) (la bilirrubina aislada > 1,5 × LSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa < 35 %);
   5. Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica)/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico piruvato sérica) ≤ 2 × LSN; y
   6. Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN o si creatinina > 1,5 × ULN, el aclaramiento de creatinina calculado debe ser ≥ 60 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault)
8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección.
9. El participante puede tragar tabletas.
10. Participante capaz de hacerse una resonancia magnética.
11. Capacidad para comprender y la voluntad de firmar personalmente el documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.

12. El uso de anticonceptivos por parte de hombres o mujeres debe ser consistente con el estándar que se utilizará en Stanford con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.

    1. Participantes masculinos: los participantes masculinos son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio:

       • Abstenerse de donar o conservar esperma;

       ADEMÁS:

       • Ser abstinente de las relaciones sexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente) y aceptar permanecer abstinente; O
       • Debe aceptar usar un condón masculino al tener relaciones sexuales con mujeres en edad fértil (WOCBP). La pareja femenina también debe usar una forma adicional de anticoncepción como se describe en el Apéndice G, si está en edad fértil.

       El estado posmenopáusico (sin potencial fértil) se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa.

    2. Mujeres participantes: una mujer participante es elegible para participar si no está embarazada o amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

       • No está en edad fértil (no WOCBP). O
       • Está en edad fértil pero está en abstinencia o usa 1 método anticonceptivo altamente efectivo, como se describe en el Apéndice G durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento activo del estudio.
       • El investigador es responsable de revisar el historial médico, el historial menstrual y la actividad sexual reciente para disminuir el riesgo de inclusión de una mujer con un embarazo temprano no detectado.

Criterio de exclusión:

1. El participante recibió anteriormente o está recibiendo terapia con inhibidores de GS o terapia con anticuerpos anti-Notch.
2. El participante actualmente está usando cualquier tratamiento para DT, incluidos inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), AINE (uso diario crónico, excepto como en el criterio de inclusión 3) o cualquier tratamiento en investigación 28 días (o 5 semividas, lo que sea más largo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. El participante actualmente está usando o prevé usar alimentos o medicamentos que son inhibidores potentes o moderados del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), o inductores potentes de CYP3a en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. El participante tiene hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes de nirogacestat.
5. Participante con infección activa o crónica en el momento del consentimiento informado y durante el período de selección.
6. El participante tiene síndrome de malabsorción conocido o afección gastrointestinal preexistente que puede afectar la absorción de nirogacestat (p. ej., derivación gástrica, banda gástrica u otros procedimientos gástricos que alterarían la absorción); No se permite la administración de nirogacestat por sonda nasogástrica o sonda de gastrostomía.
7. Antecedentes de otra neoplasia maligna de alto grado ≤ 2 años antes. Las excepciones incluyen neoplasias malignas previas o concurrentes cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación; cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente; o tratado adecuadamente, con intención curativa, cáncer del cual el sujeto se encuentra actualmente en remisión completa según el criterio del investigador principal (PI) del estudio. Las situaciones específicas se pueden discutir con el IP del estudio.

8. El participante ha experimentado cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses posteriores a la firma del consentimiento informado:

   • Enfermedad cardíaca clínicamente significativa (clase III o IV de la New York Heart Association);
   • Infarto de miocardio
   • Angina severa/inestable
   • Injerto de derivación de arteria coronaria/periférica
   • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
   • Accidente cerebrovascular
   • Ataque isquémico transitorio
   • Embolia pulmonar sintomática
9. El participante tiene un intervalo QT anormal corregido por la fórmula de Fridericia (> 450 ms para participantes masculinos, > 470 ms para participantes femeninas o > 480 ms para participantes con bloqueo de rama) después de que se corrigieron los electrolitos en la selección.
10. El participante está usando medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QT/QTcF, incluidos los antiarrítmicos de Clase Ia (p. ej., quinidina, procainamida, disopromida) y Clase III (p. ej., dofetilida, ibutilida, sotalol) en el momento del consentimiento informado. Se permiten medicamentos no antiarrítmicos que pueden prolongar el intervalo QT/QTcF siempre que el participante no tenga factores de riesgo adicionales para Torsades de Pointes (TdP).
11. El participante tiene síndrome de QT largo congénito.
12. El participante tiene antecedentes de factores de riesgo adicionales para Torsades de pointes (TdP) (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
13. El participante tiene antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática o anomalías hepáticas o biliares conocidas (excepto el síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
14. El participante está actualmente inscrito o se inscribió dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio en otro estudio clínico con cualquier fármaco o dispositivo en investigación.