Undersøgelse af Cryoablation og Nirogacestat for Desmoid Tumor

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet diagnose af desmoid-tumor (DT), der udvikler sig (ved RECIST-kriterier i løbet af de seneste 12 måneder) eller symptomatisk (som defineret ved ændring i smertebehandling eller svækkelse af daglige aktiviteter (ADL'er), eller efter investigatorens skøn). Bemærk: Skal have diagnosen desmoid tumor på patologirapport.

2. Desmoid-tumor er 50 til <75 % kryoablaterbar.

   Tumorer, der er 50 til <75 % (volumen) ablaterbare i en enkelt session, er karakteriseret ved:

   1. Nærhed (< 1 cm) til kritiske strukturer, såsom nerver, kar, tarm eller hud, med risiko for skade under ablation, på trods af hydrodissektion
   2. Stor størrelse (> 100 ml)
   3. Kompleks form, sådan at dele af tumoren ikke kan nås fra en enkelt tilgang eller emneposition
   4. Tynde, infiltrative komponenter, hvor ablation af den del ville skade mere normal anatomi end tumor (f.eks. tumor, der strækker sig langs et fascieplan mellem musklerne, således at ablation ville skade mere muskel end tumorvolumen)
3. Hvis deltageren i øjeblikket behandles med nogen form for behandling til behandling af DT, skal denne afsluttes mindst 28 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Alle toksiciteter fra tidligere behandling skal forsvinde til ≤ grad 1 eller klinisk baseline.
4. Deltagere, der får kroniske ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) som behandling for andre tilstande end DT, skal have en stabil dosis i mindst 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
5. Alder ≥ 18 år.
6. Deltageren har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2 ved screening.

7. Deltageren har tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret af følgende screeningslaboratorieværdier:

   1. Absolut neutrofiltal ≥ 1500 celler/μL;
   2. Blodplader ≥ 100.000μL;
   3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL;
   4. Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) (isoleret bilirubin > 1,5 × ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin < 35 %);
   5. Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase)/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminase) ≤ 2 × ULN; og
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller hvis kreatinin > 1,5 × ULN, skal den beregnede kreatininclearance være ≥ 60 mL/min (ved at bruge Cockcroft-Gault-formlen)
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening.
9. Deltager kan sluge tabletter.
10. Deltager i stand til at få foretaget MR.
11. Evne til at forstå og villighed til personligt at underskrive det skriftlige IRB-godkendte informerede samtykkedokument.

12. Svangerskabsforebyggende brug af mænd eller kvinder bør være i overensstemmelse med den standard, der vil blive brugt hos Stanford med hensyn til præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser.

    1. Mandlige deltagere: Mandlige deltagere er berettigede til at deltage, hvis de accepterer følgende i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen:

       • Afstå fra at donere eller bevare sæd;

       PLUS enten:

       • Afholde sig fra samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedholdende) og acceptere at forblive afholdende; ELLER
       • Skal acceptere at bruge kondom til mænd, når de har samleje med kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP). En yderligere form for prævention som beskrevet i bilag G bør også anvendes af den kvindelige partner, hvis hun er i den fødedygtige alder.

       Postmenopausal tilstand (ikke i den fødedygtige alder) defineres som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag.

    2. Kvindelige deltagere: En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

       • Er ikke i den fødedygtige alder (ikke WOCBP). ELLER
       • Er i den fødedygtige alder, men er afholdende eller bruger 1 yderst effektiv præventionsmetode, som beskrevet i bilag G under behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af aktiv undersøgelsesbehandling.
       • Efterforskeren er ansvarlig for gennemgang af sygehistorie, menstruationshistorie og nylig seksuel aktivitet for at mindske risikoen for inklusion af en kvinde med en tidlig uopdaget graviditet.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager har tidligere modtaget eller er i øjeblikket i behandling med GS-hæmmere eller anti-Notch-antistofterapi.
2. Deltageren bruger i øjeblikket en hvilken som helst behandling for DT, herunder tyrosinkinasehæmmere (TKI'er), NSAIDS (kronisk daglig brug - undtagen som i inklusionskriterium 3) eller enhver undersøgelsesbehandling 28 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før den første dosis af studiebehandling.
3. Deltageren bruger i øjeblikket eller forventer at bruge fødevarer eller lægemidler, der er kendte stærke eller moderate cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmere eller stærke CYP3a inducere inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
4. Deltageren har kendt overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne i nirogacestat.
5. Deltager med aktiv eller kronisk infektion på tidspunktet for informeret samtykke og i screeningsperioden.
6. Deltageren har kendt malabsorptionssyndrom eller allerede eksisterende gastrointestinale tilstande, der kan forringe absorptionen af ​​nirogacestat (f.eks. gastrisk bypass, lapbånd eller andre gastriske procedurer, der ville ændre absorptionen); levering af nirogacestat via nasogastrisk sonde eller gastrostomisonde er ikke tilladt.
7. Anamnese med anden højgradig malignitet ≤ 2 år tidligere. Undtagelser omfatter tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentialet til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet; tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft; eller tilstrækkeligt behandlet, med kurativ hensigt, kræft, hvorfra forsøgspersonen i øjeblikket er i fuldstændig remission ifølge hovedforskerens (PI's) vurdering. Specifikke situationer kan diskuteres med undersøgelse PI.

8. Deltageren har oplevet noget af følgende inden for 6 måneder efter at have underskrevet informeret samtykke:

   • Klinisk signifikant hjertesygdom (New York Heart Association klasse III eller IV);
   • Myokardieinfarkt
   • Svær/ustabil angina
   • Koronar / perifer arterie bypass graft
   • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt
   • Cerebrovaskulær ulykke
   • Forbigående iskæmisk anfald
   • Symptomatisk lungeemboli
9. Deltageren har unormalt QT-interval korrigeret ved Fridericias formel (> 450 msek for mandlige deltagere, > 470 msek for kvindelige deltagere, eller > 480 msek for deltagere med bundt branch block) efter elektrolytter er blevet korrigeret ved screening.
10. Deltageren bruger samtidig medicin, der vides at forlænge QT/QTcF-intervallet, inklusive klasse Ia (f.eks. quinidin, procainamid, disopromid) og klasse III (f.eks. dofetilid, ibutilid, sotalol) antiarytmika på tidspunktet for informeret samtykke. Ikke-antiarytmiske medicin, som kan forlænge QT/QTcF-intervallet, er tilladt, forudsat at deltageren ikke har yderligere risikofaktorer for Torsades de Pointes (TdP).
11. Deltageren har medfødt langt QT-syndrom.
12. Deltageren har en historie med yderligere risikofaktorer for Torsades de pointes (TdP) (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom.
13. Deltageren har aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (undtagen Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
14. Deltageren er i øjeblikket tilmeldt eller blev tilmeldt inden for 28 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen i et andet klinisk studie med ethvert forsøgslægemiddel eller udstyr.