Étude de la cryoablation et du nirogacestat pour la tumeur desmoïde

Critère d'intégration:

1. Diagnostic histologiquement confirmé de tumeur desmoïde (DT) qui progresse (selon les critères RECIST au cours des 12 derniers mois) ou symptomatique (telle que définie par un changement dans le régime de la douleur ou une altération des activités de la vie quotidienne (AVQ), ou à la discrétion de l'investigateur). Remarque : Doit avoir un diagnostic de tumeur desmoïde sur le rapport de pathologie.

2. La tumeur desmoïde est de 50 à <75 % cryoablatable.

   Les tumeurs ablatables de 50 à <75 % (volume) en une seule séance se caractérisent par :

   1. Proximité (< 1 cm) de structures critiques, telles que les nerfs, les vaisseaux, l'intestin ou la peau, à risque de blessure pendant l'ablation, malgré l'hydrodissection
   2. Grande taille (> 100 ml)
   3. Forme complexe, telle que certaines parties de la tumeur ne peuvent pas être atteintes à partir d'une seule approche ou position du sujet
   4. Composants minces et infiltrants, où l'ablation de cette partie endommagerait plus l'anatomie normale que la tumeur (par exemple, une tumeur s'étendant le long d'un plan fascial entre les muscles, de sorte que l'ablation endommagerait plus de muscle que le volume de la tumeur)
3. Si le participant est actuellement traité avec une thérapie pour le traitement de la DT, celle-ci doit être terminée au moins 28 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus courte) avant la première dose du traitement à l'étude. Toutes les toxicités d'un traitement antérieur doivent être résolues à un grade ≤ 1 ou à la ligne de base clinique.
4. Les participants qui reçoivent des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) chroniques comme traitement pour des affections autres que le DT doivent recevoir une dose stable pendant au moins 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
5. Âge ≥ 18 ans.
6. Le participant a un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 lors de la sélection.

7. Le participant a une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie par les valeurs de laboratoire de dépistage suivantes :

   1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500 cellules/μL ;
   2. Plaquettes ≥ 100 000 μL ;
   3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL ;
   4. Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (la bilirubine isolée > 1,5 × LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %) ;
   5. Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique)/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvate sérique) ≤ 2 × LSN ; et
   6. Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou si créatinine > 1,5 × LSN, alors la clairance de la créatinine calculée doit être ≥ 60 mL/min (en utilisant la formule de Cockcroft-Gault)
8. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage.
9. Le participant peut avaler des comprimés.
10. Participant apte à passer une IRM.
11. Capacité à comprendre et volonté de signer personnellement le document écrit de consentement éclairé approuvé par la CISR.

12. L'utilisation de la contraception par les hommes ou les femmes doit être conforme à la norme qui sera utilisée à Stanford concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant aux études cliniques.

    1. Participants masculins : les participants masculins sont éligibles pour participer s'ils acceptent ce qui suit pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude :

       • S'abstenir de donner ou de conserver du sperme ;

       PLUS soit :

       • S'abstenir de rapports sexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent ; OU
       • Doit accepter d'utiliser un préservatif masculin lors de rapports sexuels avec des femmes en âge de procréer (WOCBP). Une forme supplémentaire de contraception, telle que décrite à l'annexe G, doit également être utilisée par la partenaire féminine, si elle est en âge de procréer.

       L'état postménopausique (pas de potentiel de procréation) est défini comme l'absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale.

    2. Participantes : Une participante peut participer si elle n'est pas enceinte ou si elle n'allaite pas et si au moins l'une des conditions suivantes s'applique :

       • N'est pas en âge de procréer (pas WOCBP). OU
       • Est en âge de procréer mais est abstinente ou utilise 1 méthode contraceptive hautement efficace, comme décrit à l'annexe G pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de traitement actif de l'étude.
       • L'investigateur est responsable de l'examen des antécédents médicaux, des antécédents menstruels et de l'activité sexuelle récente afin de réduire le risque d'inclusion d'une femme dont la grossesse précoce n'a pas été détectée.

Critère d'exclusion:

1. Le participant a déjà reçu ou reçoit actuellement un traitement avec des inhibiteurs de GS ou un traitement par anticorps anti-Notch.
2. Le participant utilise actuellement n'importe quel traitement pour DT, y compris les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI), les AINS (utilisation quotidienne chronique - sauf dans le critère d'inclusion 3) ou tout traitement expérimental 28 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus longue) avant le premier dose du traitement à l'étude.
3. Le participant utilise actuellement ou prévoit d'utiliser des aliments ou des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), ou des inducteurs puissants du CYP3a dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
4. Le participant a une hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients du nirogacestat.
5. Participant avec une infection active ou chronique au moment du consentement éclairé et pendant la période de dépistage.
6. Le participant a un syndrome de malabsorption connu ou une affection gastro-intestinale préexistante qui peut altérer l'absorption du nirogacestat (par exemple, un pontage gastrique, un anneau abdominal ou d'autres procédures gastriques qui altéreraient l'absorption ); l'administration de nirogacestat par sonde nasogastrique ou gastrostomie n'est pas autorisée.
7. Antécédents d'autre malignité de haut grade ≤ 2 ans auparavant. Les exceptions incluent les tumeurs malignes antérieures ou concomitantes dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental ; cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité ; ou traité de manière adéquate, avec une intention curative, d'un cancer dont le sujet est actuellement en rémission complète selon le jugement du chercheur principal (PI) de l'étude. Des situations spécifiques peuvent être discutées avec l'étude PI.

8. Le participant a vécu l'un des événements suivants dans les 6 mois suivant la signature du consentement éclairé :

   • Maladie cardiaque cliniquement significative (New York Heart Association Class III ou IV);
   • Infarctus du myocarde
   • Angine sévère / instable
   • Greffe de pontage coronarien / périphérique
   • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
   • Accident vasculaire cérébral
   • Accident ischémique transitoire
   • Embolie pulmonaire symptomatique
9. Le participant a un intervalle QT anormal corrigé par la formule de Fridericia (> 450 msec pour les participants masculins, > 470 msec pour les participants féminins ou > 480 msec pour les participants avec bloc de branche) après que les électrolytes ont été corrigés lors du dépistage.
10. Le participant utilise des médicaments concomitants connus pour allonger l'intervalle QT/QTcF, y compris les antiarythmiques de classe Ia (par exemple, quinidine, procaïnamide, disopromide) et de classe III (par exemple, dofétilide, ibutilide, sotalol) au moment du consentement éclairé. Les médicaments non antiarythmiques qui peuvent prolonger l'intervalle QT/QTcF sont autorisés à condition que le participant ne présente pas de facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (TdP).
11. Le participant a un syndrome du QT long congénital.
12. Le participant a des antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (TdP) (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long.
13. Le participant a des antécédents actuels ou chroniques de maladie du foie ou des anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).
14. Le participant est actuellement inscrit ou a été inscrit dans les 28 jours suivant la première dose du traitement à l'étude dans une autre étude clinique avec un médicament ou un dispositif expérimental.