Studie av Cryoablation og Nirogacestat for Desmoid Tumor

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet diagnose av desmoid-tumor (DT) som progredierer (i henhold til RECIST-kriterier i løpet av de siste 12 månedene) eller symptomatisk (som definert ved endring i smerteregime eller svekkelse av dagliglivets aktiviteter (ADL), eller etter etterforskers skjønn). Merk: Må ha diagnosen desmoid tumor på patologirapport.

2. Desmoid-tumor er 50 til <75 % kryoablaterbar.

   Svulster som er 50 til <75 % (volum) ablaterbare i en enkelt økt er karakterisert ved:

   1. Nærhet (< 1 cm) til kritiske strukturer, som nerver, kar, tarm eller hud, med risiko for skade under ablasjon, til tross for hydrodisseksjon
   2. Stor størrelse (> 100 ml)
   3. Kompleks form, slik at deler av svulsten ikke kan nås fra en enkelt tilnærming eller subjektposisjon
   4. Tynne, infiltrative komponenter, der ablasjon av den delen ville skade mer normal anatomi enn tumor (f.eks. svulst som strekker seg langs et fascialplan mellom muskler, slik at ablasjon ville skade mer muskel enn tumorvolum)
3. Hvis deltakeren for øyeblikket behandles med en terapi for behandling av DT, må denne fullføres minst 28 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) før første dose av studiebehandlingen. All toksisitet fra tidligere behandling må løses til ≤ grad 1 eller klinisk baseline.
4. Deltakere som får kroniske ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) som behandling for andre tilstander enn DT må ha en stabil dose i minst 28 dager før første dose av studiebehandlingen.
5. Alder ≥ 18 år.
6. Deltakeren har prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 ved screening.

7. Deltakeren har tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon som definert av følgende screeninglaboratorieverdier:

   1. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500 celler/μL;
   2. Blodplater ≥ 100 000 μL;
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL;
   4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) (isolert bilirubin > 1,5 × ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin < 35 %);
   5. Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase)/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminase) ≤ 2 × ULN; og
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller hvis kreatinin > 1,5 × ULN må beregnet kreatininclearance være ≥ 60 mL/min (ved å bruke Cockcroft-Gault-formelen)
8. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening.
9. Deltaker kan svelge tabletter.
10. Deltaker kan ha MR.
11. Evne til å forstå og vilje til personlig å signere det skriftlige IRB-godkjente informerte samtykkedokumentet.

12. Prevensjonsbruk av menn eller kvinner bør være i samsvar med standarden som vil bli brukt på Stanford når det gjelder prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier.

    1. Mannlige deltakere: Mannlige deltakere er kvalifisert til å delta hvis de godtar følgende i løpet av behandlingsperioden og i minst 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen:

       • Avstå fra å donere eller bevare sæd;

       PLUSS enten:

       • Vær avholdende fra seksuell omgang som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på en langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende; ELLER
       • Må godta å bruke kondom for menn når du har seksuell omgang med kvinner i fertil alder (WOCBP). En tilleggsform for prevensjon som beskrevet i vedlegg G bør også brukes av den kvinnelige partneren hvis hun er i fertil alder.

       Postmenopausal tilstand (ikke i fertil alder) er definert som ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak.

    2. Kvinnelige deltakere: En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid eller ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

       • Er ikke i fertil alder (ikke WOCBP). ELLER
       • Er i fertil alder, men er avholdende eller bruker 1 svært effektiv prevensjonsmetode, som beskrevet i vedlegg G under behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av aktiv studiebehandling.
       • Etterforskeren er ansvarlig for gjennomgang av sykehistorie, menstruasjonshistorie og nylig seksuell aktivitet for å redusere risikoen for inkludering av en kvinne med en tidlig uoppdaget graviditet.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltaker har tidligere mottatt eller mottar for tiden behandling med GS-hemmere eller anti-Notch-antistoffbehandling.
2. Deltakeren bruker for øyeblikket en hvilken som helst behandling for DT inkludert tyrosinkinasehemmere (TKI), NSAIDS (kronisk daglig bruk - bortsett fra som i inklusjonskriterium 3) eller en hvilken som helst undersøkelsesbehandling 28 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) før den første dose studiebehandling.
3. Deltakeren bruker eller forventer å bruke mat eller legemidler som er kjente sterke eller moderate cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hemmere, eller sterke CYP3a-induktorer innen 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
4. Deltakeren har kjent overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene i nirogacestat.
5. Deltaker med aktiv eller kronisk infeksjon på tidspunktet for informert samtykke og i screeningsperioden.
6. Deltakeren har kjent malabsorpsjonssyndrom eller eksisterende gastrointestinal tilstand som kan svekke absorpsjonen av nirogacestat (f.eks. gastrisk bypass, lapbånd eller andre gastriske prosedyrer som vil endre absorpsjonen); levering av nirogacestat via nasogastrisk sonde eller gastrostomisonde er ikke tillatt.
7. Anamnese med annen høygradig malignitet ≤ 2 år tidligere. Unntak inkluderer tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet; tilstrekkelig behandlet hudkreft i basalceller eller plateepitel; eller tilstrekkelig behandlet, med kurativ hensikt, kreft som forsøkspersonen for øyeblikket er i fullstendig remisjon fra i henhold til rektors (PI) vurdering. Spesifikke situasjoner kan diskuteres med studie PI.

8. Deltakeren har opplevd noe av følgende innen 6 måneder etter signering av informert samtykke:

   • Klinisk signifikant hjertesykdom (New York Heart Association klasse III eller IV);
   • Hjerteinfarkt
   • Alvorlig/ustabil angina
   • Koronar / perifer arterie bypass graft
   • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt
   • Cerebrovaskulær ulykke
   • Forbigående iskemisk angrep
   • Symptomatisk lungeemboli
9. Deltakeren har unormalt QT-intervall korrigert med Fridericias formel (> 450 msek for mannlige deltakere, > 470 msek for kvinnelige deltakere, eller > 480 msek for deltakere med grenblokk) etter at elektrolyttene er korrigert ved screening.
10. Deltakeren bruker samtidig medisiner som er kjent for å forlenge QT/QTcF-intervallet, inkludert klasse Ia (f.eks. kinidin, prokainamid, disopromid) og klasse III (f.eks. dofetilid, ibutilid, sotalol) antiarytmika på tidspunktet for informert samtykke. Ikke-antiarytmiske medisiner som kan forlenge QT/QTcF-intervallet er tillatt forutsatt at deltakeren ikke har ytterligere risikofaktorer for Torsades de Pointes (TdP).
11. Deltakeren har medfødt lang QT-syndrom.
12. Deltakeren har en historie med ytterligere risikofaktorer for Torsades de pointes (TdP) (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med lang QT-syndrom.
13. Deltakeren har nåværende eller kronisk historie med leversykdom eller kjente lever- eller galleavvik (bortsett fra Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein).
14. Deltakeren er for øyeblikket registrert eller ble registrert innen 28 dager etter første dose studiebehandling i en annen klinisk studie med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel eller utstyr.