ShigETEC-vaccinstudie in Bangladesh

Er zal een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, in leeftijd dalende en dosis-escalerende klinische fase 1b-studie worden uitgevoerd bij Bengalese volwassenen en drie pediatrische leeftijdsgroepen om de veiligheid, klinische tolerantie en immunogeniciteit van ShigETEC, een levend, verzwakt Shigella/ETEC-combinatievaccin.

Doelstellingen van het onderzoek

Primaire doelen:

Evaluatie van de veiligheid en klinische verdraagbaarheid van het orale ShigETEC-vaccin bij volwassenen in Bangladesh en verschillende leeftijdsgroepen van pediatrische deelnemers door het optreden en de ernst van klinische tekenen en symptomen te controleren na toediening van elk van de drie vaccinaties.

Secundaire doelstellingen:

• Evaluatie van de immuunrespons op Shigella- en ETEC-antigenen (Enterotoxigene Escherichia coli) in bloed en ontlasting na toediening van het ShigETEC-vaccin.
• Om de fecale uitscheiding van ShigETEC na inname te beoordelen.

De leeftijdsaflopende studie zal beginnen met het testen van het vaccin bij gezonde volwassenen (leeftijd 18-45 jaar) en vervolgens in drie verschillende pediatrische leeftijdsgroepen (leeftijd 2-5 jaar, 12-23 maanden en 6-11 maanden). In de volwassen deelnemers (groep A) zullen zesendertig deelnemers worden ingeschreven en verdeeld in 2 escalerende dosiscohorten. Elk cohort van 18 gezonde volwassenen (12 gevaccineerden en 6 placebo-ontvangers) zal worden gerandomiseerd om driemaal vaccin/placebo te krijgen met een tussenpoos van twee weken. Het eerste volwassen cohort (cohort A1) krijgt de optimale vaccindosis (OVD) zoals gevonden in de Europese fase I-studie (5x10^10 CFU). Cohort A2 krijgt een 4 maal hogere dosis dan cohort A1 (2x10^11 CFU).

In elk van de leeftijdsgroepen van 2-5 jaar (groep B), 12-23 maanden (groep C) en 6-11 maanden (groep D) worden 48 deelnemers ingeschreven en verdeeld in 3 escalerende dosiscohorten met 16 deelnemers in elk cohort (12 gevaccineerden en 4 placebo-ontvangers). B1-cohort zal worden geïmmuniseerd met 25 maal lager dan de OVD in EU (Europa) Fase 1-studie (2x10^9CFU). Cohort B2 en B3 krijgen hogere doses in stappen van 5 keer, en cohort B2 krijgt dus 1x10^10 CFU en cohort B3 krijgt de OVD in de EU fase 1-studie (5x10^10 CFU). Cohort C1 wordt 25 maal lager gevaccineerd dan de OVD in groep B. Cohort C2 en C3 krijgen hogere doses in stappen van 5 maal. Cohort D1 krijgt 25 keer lagere doses dan de OVD in groep C. Cohorts D2 en D3 krijgen hogere doses in stappen van 5 keer.

Werving, screening en toestemming van de deelnemers vinden plaats op de stedelijke veldsite van icddr,b in Mirpur. In elk cohort worden de eerste dosis en de onmiddellijke veiligheidsevaluatie uitgevoerd in de Clinical Trial Unit (CTU), een intramurale faciliteit, waar de deelnemers gedurende 24 uur na vaccinatie nauwlettend worden gevolgd. Als de initiële dosis veilig wordt geacht, zullen alle deelnemers terugkeren naar de CTU om het tweede en derde keer vaccin of placebo op poliklinische basis te ontvangen. Vervolgbezoeken vinden plaats 7 dagen na elke dosering en 28 dagen na de laatste dosering op het veldkantoor in Mirpur.

Primair veiligheidseindpunt:

1. Gevraagde reactogeniciteit
2. Ongevraagd ongewenst voorval (AE)
3. Ernstig ongewenst voorval (SAE)

Secundaire immunogeniciteitseindpunten:

1. Veranderingen van antilichaamresponsen op antigenen vanaf de uitgangswaarde tot elk bezoek na vaccinatie:

   • Antilichaamreacties IgG (Immunglobulin G) en IgA (Immunglobulin A) in alle leeftijdsgroepen in serum
   • IgA in lymfocyt supernatant (ALS) en fecaal extract

2. Functionele antilichamen:

   • ETEC-toxine-neutralisatietiters
   • Serum bacteriedodende activiteit
   • Remming van bacteriële hechting en toegang tot menselijke colonepitheelcellen
3. Antilichaamreacties op Shigella- en ETEC-eiwitten en -peptiden
4. Antilichaam-aviditeit tegen LT-, ST- en geselecteerde Shigella-antigenen

Secundair uitscheidingseindpunt:

Intestinale replicatie van het ShigETEC-vaccin