Badanie szczepionek ShigETEC w Bangladeszu

Podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne fazy 1b z uwzględnieniem wieku i zwiększaniem dawki zostanie przeprowadzone na dorosłych Bangladeszu i trzech pediatrycznych grupach wiekowych w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji klinicznej i immunogenności szczepionki ShigETEC, żywej, atenuowana szczepionka skojarzona Shigella/ETEC.

Cele badania

Główne cele:

Ocena bezpieczeństwa i tolerancji klinicznej doustnej szczepionki ShigETEC u dorosłych z Bangladeszu i różnych grup wiekowych uczestników pediatrycznych poprzez monitorowanie występowania i nasilenia objawów klinicznych po podaniu każdej z trzech szczepionek.

Cele drugorzędne:

• Ocena odpowiedzi immunologicznej na antygeny Shigella i ETEC (Enterotoksyczna Escherichia coli) we krwi i kale po podaniu szczepionki ShigETEC.
• Ocena wydalania ShigETEC z kałem po spożyciu.

Badanie dotyczące wieku rozpocznie testowanie szczepionki u zdrowych osób dorosłych (w wieku 18-45 lat), a następnie zostanie przeniesione do trzech różnych grup wiekowych dzieci (w wieku 2-5 lat, 12-23 miesięcy i 6-11 miesięcy). W przypadku dorosłych uczestników (grupa A) zapisanych zostanie trzydziestu sześciu uczestników, którzy zostaną podzieleni na 2 kohorty o wzrastającej dawce. Każda kohorta 18 zdrowych osób dorosłych (12 zaszczepionych i 6 otrzymujących placebo) zostanie losowo przydzielona do grupy otrzymującej trzykrotnie szczepionkę/placebo w odstępie dwóch tygodni. Pierwsza dorosła kohorta (kohorta A1) otrzyma optymalną dawkę szczepionki (OVD) znalezioną w badaniu fazy I w Europie (5x10^10 CFU). Kohorta A2 otrzyma 4-krotnie wyższą dawkę niż kohorta A1 (2x10^11 CFU).

W każdej z grup wiekowych 2-5 lat (grupa B), 12-23 miesięcy (grupa C) i 6-11 miesięcy (grupa D), 48 uczestników zostanie zapisanych i podzielonych na 3 kohorty o wzrastającej dawce z 16 uczestnikami w każdej kohorcie (12 zaszczepionych i 4 otrzymujących placebo). Kohorta B1 zostanie uodporniona 25-krotnie niższą niż OVD w fazie 1 badania UE (Europa) (2x10^9CFU). Kohorty B2 i B3 otrzymają wyższe dawki w 5-krotnych przyrostach, a zatem kohorta B2 otrzyma 1x10^10 CFU, a kohorta B3 otrzyma OVD w badaniu fazy 1 UE (5x10^10 CFU). Kohorta C1 zostanie zaszczepiona 25-krotnie niższą szczepionką niż OVD w grupie B. Kohorty C2 i C3 otrzymają wyższe dawki w 5-krotnych przyrostach. Kohorta D1 otrzyma 25-krotnie niższą dawkę niż OVD w grupie C. Kohorty D2 i D3 otrzymają wyższe dawki w 5-krotnych przyrostach.

Rekrutacja, sprawdzanie i wyrażanie zgody uczestników odbędzie się na miejskim terenie terenowym icddr,b w Mirpur. W każdej kohorcie pierwsza dawka i natychmiastowa ocena bezpieczeństwa zostaną przeprowadzone w Jednostce Badań Klinicznych (CTU), placówce stacjonarnej, gdzie uczestnicy będą ściśle monitorowani przez 24 godziny po szczepieniu. Jeśli początkowa dawka zostanie uznana za bezpieczną, wszyscy uczestnicy wrócą do CTU, aby otrzymać drugą i trzecią szczepionkę lub placebo w trybie ambulatoryjnym. Wizyty kontrolne będą odbywać się 7 dni po każdym podaniu i 28 dni po ostatnim podaniu w biurze terenowym Mirpur.

Główny punkt końcowy bezpieczeństwa:

1. Zamawiana reaktogeniczność
2. Niezamówione zdarzenie niepożądane (AE)
3. Poważne zdarzenie niepożądane (SAE)

Punkty końcowe drugorzędowej immunogenności:

1. Zmiany odpowiedzi przeciwciał na antygeny od wartości wyjściowej do każdej wizyty po szczepieniu:

   • Odpowiedzi przeciwciał IgG (immunoglobulina G) i IgA (immunoglobulina A) we wszystkich grupach wiekowych w surowicy
   • IgA w supernatancie limfocytów (ALS) i ekstrakcie z kału

2. Przeciwciała funkcjonalne:

   • Miana neutralizacji toksyn ETEC
   • Działanie bakteriobójcze surowicy
   • Hamowanie przylegania bakterii i wnikania do ludzkich komórek nabłonka okrężnicy
3. Odpowiedzi przeciwciał na białka i peptydy Shigella i ETEC
4. Awidność przeciwciał przeciwko LT, ST i wybranym antygenom Shigella

Wtórny punkt końcowy wydalania:

Replikacja jelitowa szczepionki ShigETEC