Estudio de vacunas ShigETEC en Bangladesh

Se llevará a cabo un ensayo clínico de fase 1b doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, decreciente de edad y de dosis creciente en adultos de Bangladesh y tres grupos de edad pediátrica para evaluar la seguridad, la tolerancia clínica y la inmunogenicidad de ShigETEC, un vacuna combinada atenuada Shigella/ETEC.

Objetivos del estudio

Objetivos principales:

Evaluar la seguridad y la tolerabilidad clínica de la vacuna oral ShigETEC en adultos de Bangladesh y diferentes grupos de edad de participantes pediátricos mediante el control de la aparición y la gravedad de los signos y síntomas clínicos después de la administración de cada una de las tres vacunas.

Objetivos secundarios:

• Evaluar la respuesta inmune a los antígenos de Shigella y ETEC (Escherichia coli enterotoxigénica) en sangre y heces después de la administración de la vacuna ShigETEC.
• Evaluar la excreción fecal de ShigETEC después de la ingestión.

El estudio de descenso de edad comenzará a probar la vacuna en adultos sanos (de 18 a 45 años) y luego pasará a tres grupos de edad pediátrica diferentes (de 2 a 5 años, de 12 a 23 meses y de 6 a 11 meses). En los participantes adultos (grupo A), se inscribirán treinta y seis participantes y se dividirán en 2 cohortes de dosis crecientes. Cada cohorte de 18 adultos sanos (12 vacunados y 6 receptores de placebo) se aleatorizará para recibir tres veces la vacuna/placebo con dos semanas de diferencia. La primera cohorte de adultos (cohorte A1) recibirá la dosis óptima de vacuna (OVD) encontrada en el ensayo de Fase I en Europa (5x10^10 CFU). La cohorte A2 recibirá una dosis 4 veces mayor que la cohorte A1 (2x10^11 CFU).

En cada uno de los grupos de edad de 2 a 5 años (grupo B), de 12 a 23 meses (grupo C) y de 6 a 11 meses (grupo D), se inscribirán 48 participantes y se dividirán en 3 cohortes de dosis crecientes con 16 participantes en cada cohorte (12 vacunados y 4 receptores de placebo). La cohorte B1 se inmunizará con 25 veces menos que la OVD en el ensayo de fase 1 de la UE (Europa) (2x10^9CFU). Las cohortes B2 y B3 recibirán dosis más altas en incrementos de 5 veces y, por lo tanto, la cohorte B2 recibirá 1x10^10 CFU y la cohorte B3 recibirá la OVD en el ensayo de fase 1 de la UE (5x10^10 CFU). La cohorte C1 será vacunada con 25 veces menos que la OVD en el grupo B. Las cohortes C2 y C3 recibirán dosis más altas en incrementos de 5 veces. La cohorte D1 recibirá 25 veces menos que la OVD en el grupo C. Las cohortes D2 y D3 recibirán dosis más altas en incrementos de 5 veces.

El reclutamiento, la selección y el consentimiento de los participantes se llevarán a cabo en el sitio de campo urbano de icddr,b en Mirpur. En cada cohorte, la primera dosis y la evaluación de seguridad inmediata se llevarán a cabo en la Unidad de Ensayos Clínicos (CTU), un centro para pacientes hospitalizados, donde los participantes serán monitoreados de cerca durante las 24 horas posteriores a la vacunación. Si la dosis inicial se considera segura, todos los participantes regresarán a la CTU para recibir la segunda y tercera vez la vacuna o el placebo de forma ambulatoria. Las visitas de seguimiento se realizarán 7 días después de cada dosis y 28 días después de la última dosis en la oficina local de Mirpur.

Variable principal de seguridad:

1. Reactogenicidad solicitada
2. Evento adverso no solicitado (EA)
3. Evento adverso grave (SAE)

Puntos finales secundarios de inmunogenicidad:

1. Cambios en las respuestas de anticuerpos a los antígenos desde el inicio hasta cada visita después de la vacunación:

   • Respuestas de anticuerpos IgG (Inmunoglobulina G) e IgA (Inmunoglobulina A) en todos los grupos de edad en suero
   • IgA en sobrenadante de linfocitos (ALS) y extracto fecal

2. Anticuerpos funcionales:

   • Títulos de neutralización de toxinas ETEC
   • Actividad bactericida sérica
   • Inhibición de la adherencia bacteriana y la entrada a las células epiteliales del colon humano
3. Respuestas de anticuerpos a proteínas y péptidos de Shigella y ETEC
4. Avidez de anticuerpos contra LT, ST y antígenos seleccionados de Shigella

Punto final de desprendimiento secundario:

Replicación intestinal de la vacuna ShigETEC