ShigETEC Vaccine Study v Bangladéši

Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie fáze 1b se sestupným věkem a zvyšující se dávkou bude provedena na bangladéšských dospělých a třech dětských věkových skupinách s cílem vyhodnotit bezpečnost, klinickou toleranci a imunogenicitu ShigETEC, živého, atenuovaná kombinovaná vakcína Shigella/ETEC.

Cíle studia

Primární cíle:

Vyhodnotit bezpečnost a klinickou snášenlivost perorální vakcíny ShigETEC u bangladéšských dospělých a různých věkových skupin pediatrických účastníků sledováním výskytu a závažnosti klinických příznaků a symptomů po podání každé ze tří vakcinací.

Sekundární cíle:

• Vyhodnotit imunitní odpověď na antigeny Shigella a ETEC (Enterotoxigenní Escherichia coli) v krvi a stolici po podání vakcíny ShigETEC.
• K posouzení vylučování ShigETEC stolicí po požití.

Studie se sestupným věkem zahájí testování vakcíny u zdravých dospělých (ve věku 18–45 let) a následně se přesune do tří různých věkových skupin dětí (ve věku 2–5 let, 12–23 měsíců a 6–11 měsíců). U dospělých účastníků (skupina A) bude zapsáno 36 účastníků, kteří budou rozděleni do 2 kohort s eskalující dávkou. Každá kohorta 18 zdravých dospělých (12 očkovaných a 6 příjemců placeba) bude randomizována tak, aby dostala třikrát vakcínu/placebo s odstupem dvou týdnů. První dospělá kohorta (kohorta A1) dostane optimální dávku vakcíny (OVD) zjištěnou v evropské studii fáze I (5x10^10 CFU). Kohortě A2 bude podána 4krát vyšší dávka než kohortě A1 (2x10^11 CFU).

V každé z věkových skupin 2–5 let (skupina B), 12–23 měsíců (skupina C) a 6–11 měsíců věku (skupina D) bude zapsáno 48 účastníků, kteří budou rozděleni do 3 kohort s eskalující dávkou s 16 účastníky v každá kohorta (12 očkovaných a 4 příjemci placeba). B1 kohorta bude imunizována 25krát nižším než OVD ve studii EU (Evropa) fáze 1 (2x10^9CFU). Kohortám B2 a B3 budou podávány vyšší dávky v 5násobných přírůstcích, a proto kohorta B2 obdrží 1x10^10 CFU a kohorta B3 obdrží OVD ve studii fáze 1 EU (5x10^10 CFU). Kohorta C1 bude očkována 25krát nižším než OVD ve skupině B. Skupiny C2 a C3 dostanou vyšší dávky v 5násobných přírůstcích. Komuně D1 bude podávána 25krát nižší dávka než OVD ve skupině C. Skupiny D2 a D3 dostanou vyšší dávky v 5násobných přírůstcích.

Nábor, prověřování a souhlas účastníků se uskuteční na městském poli icddr,b v Mirpur. V každé kohortě bude první dávka a okamžité vyhodnocení bezpečnosti provedeno na oddělení klinického hodnocení (CTU), lůžkovém zařízení, kde budou účastníci pečlivě sledováni po dobu 24 hodin po vakcinaci. Pokud je počáteční dávka považována za bezpečnou, vrátí se všichni účastníci na ČVUT, aby ambulantně dostali druhou a třetí vakcínu nebo placebo. Následné návštěvy se budou konat 7 dní po každé dávce a 28 dní po poslední dávce v místní kanceláři Mirpur.

Primární bezpečnostní koncový bod:

1. Vyžádaná reaktogenita
2. Nevyžádaná nežádoucí příhoda (AE)
3. Závažná nežádoucí příhoda (SAE)

Sekundární koncové body imunogenicity:

1. Změny protilátkových odpovědí na antigeny od výchozích hodnot do každé návštěvy po očkování:

   • Protilátkové odpovědi IgG (imunglobulin G) a IgA (imunglobulin A) ve všech věkových skupinách v séru
   • IgA v lymfocytovém supernatantu (ALS) a fekálním extraktu

2. Funkční protilátky:

   • Titry neutralizace toxinů ETEC
   • Sérová baktericidní aktivita
   • Inhibice bakteriální adherence a vstupu do lidských epiteliálních buněk tlustého střeva
3. Protilátkové reakce na proteiny a peptidy Shigella a ETEC
4. Avidita protilátek proti LT, ST a vybraným Shigella antigenům

Sekundární koncový bod uvolňování:

Střevní replikace vakcíny ShigETEC