CAR20(NAP)-T-therapie voor B-cellymfoom (CARMA-01-onderzoek) (CARMA-01)

De T-cellen van een kankerpatiënt kunnen worden geïsoleerd en gemanipuleerd om een ​​chimere antigeenreceptor (CAR) tot expressie te brengen, die de T-cellen omleidt om tumorcellen die dat specifieke antigeen tot expressie brengen te herkennen en te doden. CD19-gerichte CAR-T-celtherapie heeft goede effecten laten zien voor B-cel maligniteiten, zelfs genezen, bij anders therapieresistente patiënten.

Antigeenontsnapping, d.w.z. de neerwaartse regulatie van het antigeen waarop de CAR gericht is vanwege de selectieve druk veroorzaakt door de CAR-T-celtherapie, is een uitdaging. Van patiënten die worden behandeld met CD19 CAR-T-celtherapie, is ongeveer 30% van de patiënten resistent tegen behandeling en valt ongeveer 20% van de patiënten terug na een eerste respons.

CAR20(NAP)-T-cellen richten zich op CD20 en scheiden bij doelherkenning een van bacteriën afgeleide pluripotente immuunstimulerende factor uit genaamd NAP (Helicobacter pylori Neutrofiel-activerend eiwit). Uitscheiding van NAP in de micro-omgeving van de tumor kan een endogene immuunrespons van omstanders induceren, die het ontsnappen van antigeen tegengaat en daardoor de therapeutische uitkomst verbetert.

CAR20(NAP)-T is een onderzoeksmiddel dat nog niet is goedgekeurd door de autoriteiten.

Ontwerp:

De studie is opgezet als 3+3 dosisescalatie fase I en een dosisexpansie fase IIa. De veiligheid, verdraagbaarheid, PK/PD en werkzaamheid zullen worden geëvalueerd. Dosisescalatie moet worden gebaseerd op de incidentie van dosisbeperkende toxiciteit (DLT's). De onderzoeker of subonderzoeker zal van geval tot geval beslissen of de AE ​​verband houdt met IMP-behandeling, afhankelijk van de aard van de DLT-symptomen. Onderzoeker of subonderzoeker heeft de mogelijkheid om verschillende bij patiënten waargenomen toxiciteit te classificeren als DLT. De aanbevolen fase II-dosis (RP2D) wordt bepaald op basis van veiligheid, PK/PD-gegevens en voorlopige klinische activiteitsgegevens van de fase I-dosisescalatie. Na het instellen van de RP2D zullen aanvullende patiënten worden behandeld bij RP2D om ervoor te zorgen dat ten minste 6 patiënten al in het fase I-deel worden behandeld op het RP2D-dosisniveau.

Protocolbehandeling:

De geregistreerde patiënt zal een leukafereseprocedure ondergaan om voldoende T-cellen te oogsten voor IMP-productie. Tijdens de productie van CAR20(NAP)-T kan de patiënt overbruggingstherapie krijgen om de tumorbelasting onder controle te houden. Alle patiënten krijgen preconditionerende chemotherapie (cyclofosfamide en fludarabine), gevolgd door een intraveneuze dosis CAR20(NAP)-T-celinfusie. De patiënt wordt dan gevolgd door een arts/studieverpleegkundige voor evaluatie van de gezondheidstoestand en bijwerkingen. Bij vervolgbezoeken worden bloedmonsters genomen en CT-beeldvorming uitgevoerd. De patiënt zal gedurende ongeveer 24 maanden actief deelnemen aan het onderzoek, waarna het laatste vervolgbezoek zal worden gepland.