CAR20(NAP)-T-terapi for B-celle lymfom (CARMA-01-undersøgelse) (CARMA-01)

En cancerpatients T-celler kan isoleres og konstrueres til at udtrykke en kimærisk antigenreceptor (CAR), som omdirigerer T-cellerne til at genkende og dræbe tumorceller, der udtrykker det pågældende antigen. CD19-målrettet CAR-T-celleterapi har vist gode effekter for B-celle-maligniteter, endda helbredelse, hos ellers terapi-refraktære patienter.

Antigenudslip, dvs. nedreguleringen af ​​antigenet, der er målrettet af CAR på grund af det selektive tryk forårsaget af CAR-T-celleterapien, er en udfordring. For patienter, der behandles med CD19 CAR-T-celleterapi, er omkring 30 % af patienterne resistente over for behandling, og omkring 20 % af patienterne får tilbagefald efter et indledende respons.

CAR20(NAP)-T-celler målretter mod CD20 og udskiller ved målgenkendelse en bakterie-afledt pluripotent immunstimulerende faktor ved navn NAP (Helicobacter pylori Neutrophil-activating protein). Sekretion af NAP i tumormikromiljøet kan inducere en endogen bystander-immunrespons, der modvirker antigenudslip og derved forbedrer det terapeutiske resultat.

CAR20(NAP)-T er en undersøgelsesagent, der endnu ikke er godkendt af myndighederne.

Design:

Studiet er designet som 3+3 dosisoptrapningsfase I, og en dosisudvidelsesfase IIa. Sikkerheden, tolerabiliteten, PK/PD og effektiviteten vil blive evalueret. Dosiseskalering skal baseres på forekomsten af ​​dosisbegrænsende toksicitet (DLT'er). Investigator eller sub-investigator vil afgøre, om AE er relateret til IMP-behandling fra sag til sag afhængigt af karakteren af ​​DLT-symptomerne. Investigator eller sub-investigator har mulighed for at klassificere forskellige toksiciteter observeret hos patienten som DLT. Den anbefalede fase II-dosis (RP2D) bestemmes baseret på sikkerhed, PK/PD-data samt foreløbige kliniske aktivitetsdata fra fase I-dosiseskaleringen. Efter indstilling af RP2D vil yderligere patienter blive behandlet ved RP2D for at sikre, at mindst 6 patienter vil blive behandlet på RP2D dosisniveau allerede ved fase I-delen.

Protokolbehandling:

Den indskrevne patient vil gennemgå en leukafereseprocedure for at høste nok T-celler til IMP-produktion. Under CAR20(NAP)-T-fremstilling kan patienten modtage brobehandling for at kontrollere tumorbyrden. Alle patienter vil modtage prækonditionerende kemoterapi (cyclophosphamid og fludarabin) efterfulgt af én dosis CAR20(NAP)-T-celleinfusion intravenøst. Patienten vil herefter blive fulgt af læge/studiesygeplejerske til vurdering af helbredstilstand og bivirkninger. Ved opfølgningsbesøg vil der blive taget blodprøver og foretaget CT-billeddannelse. Patienten vil deltage aktivt i undersøgelsen i omkring 24 måneder, når det endelige opfølgningsbesøg vil blive planlagt.