Azitromycine als aanvullende behandeling voor ongecompliceerde ernstige acute ondervoeding (AMOUR)

Algemeen studieontwerp. Wij stellen een 1:1:1 individueel gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie voor waarin kinderen van 6-59 maanden met SAM (gebaseerd op gewicht-voor-lengte Z-scores (WHZ) en/of middenbovenarmomtrek (MUAC), gedefinieerd in Geschiktheid) worden gerandomiseerd naar een van de drie onderzoeksarmen: 1) een enkelvoudige orale dosis van 20 mg/kg azithromycine gevolgd door 13 doses placebo; 2) een 7-daagse tweemaal daagse kuur met orale amoxicilline (in totaal 14 doses); of 3) 7 dagen tweemaal daags placebo (14 totale doses). Kinderen zullen wekelijks worden gevolgd tot voedingsherstel, en vervolgens na 8 weken (primaire uitkomst), en 3, 6, 9 en 12 maanden om terugval en vitale status te beoordelen. Het primaire resultaat is gewichtstoename in g/kg/dag 8 weken na inschrijving. Kinderen in alle groepen krijgen kant-en-klare therapeutische voeding volgens de standaardzorgrichtlijnen (hieronder beschreven).

Studiegebied en studieteam. Deze studie zal worden uitgevoerd in het Boromo District, Burkina Faso in West-Afrika. Boromo ligt in centraal Burkina Faso en ervaart jaarlijks een grote last van SAM. Zoals in een groot deel van de Sahel zijn voedselonzekerheid en ondervoeding zeer seizoensgebonden, waarbij het ondervoedingsseizoen gelijk loopt met het regenseizoen van ongeveer juli tot en met oktober, voorafgaand aan de jaarlijkse oogst in november tot en met december.37-39 De centrale Sahel, waartoe Burkina Faso behoort, is een bijzonder kwetsbare regio voor ondervoeding bij kinderen als gevolg van seizoensgebonden voedselonzekerheid, aanhoudende politieke instabiliteit en klimaatverandering die de groeiseizoenen kunnen veranderen of verkorten.37,40 De COVID-19-pandemie heeft het risico op slechte voedingsresultaten bij kinderen vergroot, vooral in toch al kwetsbare omgevingen.2 De Sahel, en Burkina Faso in het bijzonder, is een cruciale regio voor voedingsinterventies vanwege de aanhoudend hoge prevalentie van ondergewicht en hoge sterftecijfers, en het gebrek aan vooruitgang bij het terugdringen van ondergewicht bij kinderen.41 Eerder bewijs heeft gesuggereerd dat de etiologie van SAM varieert in Afrika ten zuiden van de Sahara, en dat SAM in de Sahel waarschijnlijker te wijten is aan calorie-insufficiëntie (marasmus) vergeleken met andere regio's met een hogere prevalentie van eiwitondervoeding (kwashiorkor). Er wordt verondersteld dat amoxicilline een grotere werkzaamheid heeft bij kinderen met kwashiorkor versus marasmus, wat de tegenstrijdige resultaten in amoxicillineonderzoeken uit Malawi en Niger gedeeltelijk kan verklaren.7-9 Gezien de grote last van ondervoeding in de Sahel, is bewijsmateriaal dat specifiek op deze situatie is toegesneden, van cruciaal belang voor het beleid. De proef zal gezamenlijk worden uitgevoerd door de Universiteit van Californië, San Francisco (PI: Dr. Catherine Oldenburg) en het Centre de Recherche en Santé de Nouna (PI: Dr. Ali Sié). Ons team heeft sinds 42-45 2016 meegewerkt aan meerdere gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar de gezondheid van kinderen Naast expertise op het gebied van ontwerp, uitvoering en analyse van antibioticaonderzoeken, beschikt ons team ook over uitgebreide expertise op het gebied van het microbioom en de resistentieresultaten bij antibioticaonderzoeken bij kinderen (onder leiding van Dr. Thuy Doan).18,19,45,46 Inschrijvingsfaciliteiten. Onze pilotstudie werd uitgevoerd in zes gezondheidszorginstellingen in Boromo gedurende één seizoen van ondervoeding. Voor de volledige proef stellen we voor om uit te breiden naar 18 instellingen voor eerstelijnsgezondheidszorg en de inschrijving over een periode van drie jaar (die drie seizoenen van ondervoeding omvat). Deze faciliteiten vertegenwoordigen het eerste niveau van het door de overheid beheerde gezondheidszorgsysteem van het land en bieden elementaire preventieve en curatieve zorg en worden vaak door verpleegkundigen geleid.

Gezondheidszorg voor kinderen jonger dan 5 jaar die naar openbare voorzieningen gaan, is gratis. Voorzieningen voor eerstelijnszorg bieden doorgaans poliklinische behandeling van veel voorkomende kinderziekten, vaccinatieklinieken en prenatale zorg en kraamzorg. In elke instelling is 1 à 2 dagen per week een voedingskliniek gevestigd, waarin kinderen worden gescreend en poliklinisch zorg krijgen voor ongecompliceerde SAM. Kinderen met een klinische complicatie die intramurale behandeling vereisen, worden voor behandeling doorverwezen naar het plaatselijke districtsziekenhuis en worden niet aan het onderzoek deelgenomen. Kinderen in het poliklinische voedingsprogramma krijgen wekelijkse vervolgzorg, hoewel het aantal gevallen van wanbetaling buiten de proefsituaties hoog is. Deze faciliteiten beschikken doorgaans over te weinig middelen en er is regelmatig sprake van voorraadtekorten van de belangrijkste componenten van het poliklinische SAM-behandelingspakket (bijv. RUTF). Alle ingeschreven kinderen ontvangen tijdens de proef alle componenten van het poliklinische SAM-pakket.

Wij stellen een 1:1:1 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie voor om te bepalen of een enkele orale dosis azitromycine superieur is aan 1) amoxicilline of 2) placebo voor gewichtstoename bij kinderen met SAM. Kinderen van 6 tot 59 maanden met SAM zullen volgens de nationale richtlijnen van Burkinabé worden gerandomiseerd naar een van de drie onderzoeksarmen en gedurende 12 maanden worden gevolgd, met als primaire uitkomst gewichtstoename (g/kg/dag) 8 weken na deelname aan het onderzoek. Kinderen zullen wekelijks worden gevolgd tot herstel, na 8 weken, en daarna elke 3 maanden om te beoordelen op terugval en sterfte.