Azithromycin jako doplňková léčba nekomplikované těžké akutní podvýživy (AMOUR)

Obecný design studie. Navrhujeme individuálně randomizovanou placebem kontrolovanou studii 1:1:1, ve které děti ve věku 6-59 měsíců se SAM (na základě Z-skóre hmotnosti k výšce (WHZ) a/nebo obvodu střední části paže (MUAC), definované v Eligibility) jsou randomizováni do jednoho ze tří studijních ramen: 1) jedna perorální dávka 20 mg/kg azithromycinu následovaná 13 dávkami placeba; 2) 7denní kúra perorálního amoxicilinu dvakrát denně (celkem 14 dávek); nebo 3) 7 dní placeba dvakrát denně (celkem 14 dávek). Děti budou sledovány týdně až do nutričního zotavení a poté v 8 týdnech (primární výsledek) a ve 3, 6, 9 a 12 měsících, aby se zhodnotila recidiva a vitální stav. Primárním výsledkem bude přírůstek hmotnosti v g/kg/den po 8 týdnech od zařazení. Děti ve všech skupinách obdrží terapeutickou stravu připravenou k použití podle standardních pokynů pro péči (popsaných níže).

Studijní oblast a studijní tým. Tato studie bude provedena v okrese Boromo, Burkina Faso v západní Africe. Boromo se nachází v centru Burkiny Faso a každoročně zažívá velkou zátěž SAM. Stejně jako ve velké části Sahelu jsou potravinová nejistota a podvýživa vysoce sezónní, přičemž období podvýživy je v souladu s obdobím dešťů přibližně od července do října, před každoroční sklizní v listopadu až prosinci.37-39 Centrální Sahel, který zahrnuje Burkinu Faso, je zvláště zranitelným regionem pro podvýživu dětí v důsledku sezónní potravinové nejistoty, pokračující politické nestability a klimatických změn, které mohou změnit nebo zkrátit vegetační období.37,40 Pandemie COVID-19 zvýšila riziko špatných nutričních výsledků u dětí, zejména v již tak zranitelných prostředích.2 Sahel, a zejména Burkina Faso, je kritickým regionem pro nutriční intervence kvůli pokračující vysoké prevalenci podváhy a vysoké úmrtnosti a nedostatečnému pokroku ve snižování podváhy u dětí.41 Předchozí důkazy naznačovaly, že etiologie SAM se v subsaharské Africe liší a že SAM v Sahelu může být pravděpodobnější kvůli nedostatku kalorií (marasmus) ve srovnání s jinými regiony, které mají vyšší prevalenci proteinové malnutrice (kwashiorkor). Předpokládá se, že amoxicilin má větší účinnost u dětí s kwashiorkorem vs. marasmus, což může částečně vysvětlit rozporné výsledky ve studiích s amoxicilinem z Malawi a Nigeru.7-9 Vzhledem k velké zátěži podvýživou v Sahelu jsou pro informování politiky zásadní důkazy šité na míru tomuto prostředí. Zkoušku budou společně provádět Kalifornská univerzita v San Franciscu (PI: Dr. Catherine Oldenburgová) a Centre de Recherche en Santé de Nouna (PI: Dr. Ali Sié). Náš tým spolupracoval na několika randomizovaných kontrolovaných studiích pro zdraví dětí od roku 2016.42-45 Kromě odborných znalostí v oblasti navrhování, provádění a analýzy antibiotických studií má náš tým rozsáhlé odborné znalosti v oblasti pediatrických mikrobiomů a výsledků antibiotických studií (vedený Dr. Thuy Doanem).18,19,45,46 Zařízení pro zápis. Naše pilotní studie byla provedena v 6 zdravotnických zařízeních v Boromo během jedné sezóny podvýživy. Pro celou zkoušku navrhujeme rozšířit na 18 primárních zdravotnických zařízení a zapsat se na 3leté období (pokrývající 3 období podvýživy). Tato zařízení představují první úroveň vládního systému zdravotní péče v zemi a poskytují základní preventivní a léčebnou péči a jsou často řízena zdravotními sestrami.

Zdravotní péče pro děti do 5 let navštěvující veřejná zařízení je bezplatná. Zařízení primární péče obvykle poskytují ambulantní léčbu běžných dětských nemocí, očkovací poradny a prenatální a porodní péči. Každé zařízení provozuje nutriční poradnu 1-2 dny/týden, během které jsou děti vyšetřovány a ambulantně dostávají péči o nekomplikované SAM. Děti s klinickou komplikací vyžadující hospitalizaci budou odeslány k léčbě do místní okresní nemocnice a nebudou zařazeny do studie. Děti v ambulantním nutričním programu dostávají týdenní následnou péči, ačkoli míra selhání mimo zkušební prostředí je vysoká. Tato zařízení jsou obvykle nedostatečně vybavena a dochází u nich k častým zásobám klíčových součástí ambulantního balíčku léčby SAM (např. RUTF). Všechny zapsané děti obdrží během zkušebního období všechny součásti ambulantního balíčku SAM.

Navrhujeme randomizovanou dvojitě maskovanou placebem kontrolovanou studii v poměru 1:1:1, abychom zjistili, zda je jednorázová perorální dávka azithromycinu lepší než 1) amoxicilin nebo 2) placebo pro zvýšení hmotnosti u dětí se SAM. Děti ve věku 6-59 měsíců se SAM podle národních doporučení Burkinabé budou randomizovány do jednoho ze tří ramen studie a sledovány po dobu 12 měsíců, přičemž primárním výsledkem bude přírůstek hmotnosti (g/kg/den) 8 týdnů po zařazení do studie. Děti budou sledovány každý týden až do zotavení, v 8 týdnech a poté každé 3 měsíce, aby bylo možné posoudit relaps a mortalitu.