Azitromycin som tilläggsbehandling för okomplicerad svår akut undernäring (AMOUR)

Allmän studiedesign. Vi föreslår en 1:1:1 individuellt randomiserad placebokontrollerad studie där barn i åldern 6-59 månader med SAM (baserat på vikt-för-höjd Z-poäng (WHZ) och/eller mid-upper arm circumference (MUAC), definieras i Kvalificering) randomiseras till en av tre studiegrupper: 1) en enstaka oral 20 mg/kg dos azitromycin följt av 13 doser placebo; 2) en 7-dagars kur två gånger dagligen med oral amoxicillin (14 totala doser); eller 3) 7 dagar med placebo två gånger dagligen (14 totala doser). Barn kommer att följas varje vecka tills näringsåterhämtning, och sedan efter 8 veckor (primärt resultat) och 3, 6, 9 och 12 månader för att bedöma återfall och vitalstatus. Det primära resultatet kommer att vara viktökning i g/kg/dag 8 veckor från inskrivningen. Barn i alla grupper kommer att få terapeutisk mat som är färdig att använda enligt riktlinjerna för standardvård (beskrivs nedan).

Studieområde och studielag. Denna studie kommer att genomföras i Boromo District, Burkina Faso i Västafrika. Boromo ligger i centrala Burkina Faso och upplever en stor börda av SAM årligen. Liksom i stora delar av Sahel är matosäkerhet och undernäring mycket säsongsbetonad, med undernäringssäsongen i linje med regnperioden från ungefär juli till oktober, före den årliga skörden i november till december.37-39 Centrala Sahel, som inkluderar Burkina Faso, är en särskilt sårbar region för barndomens undernäring på grund av säsongsbetonad matosäkerhet, pågående politisk instabilitet och klimatförändringar som kan förändra eller förkorta växtsäsonger.37,40 Covid-19-pandemin har ökat risken för dåliga näringsresultat bland barn, särskilt i redan utsatta miljöer.2 Sahel, och Burkina Faso i synnerhet, är en kritisk region för näringsinsatser på grund av den fortsatt höga förekomsten av underviktiga och höga dödlighetssiffror, och bristande framsteg när det gäller att minska undervikt hos barn.41 Tidigare bevis har föreslagit att etiologin för SAM varierar i Afrika söder om Sahara, och att SAM i Sahel kan vara mer sannolikt på grund av kaloribrist (marasmus) jämfört med andra regioner som har en högre förekomst av proteinundernäring (kwashiorkor). Amoxicillin har antagits ha större effekt hos barn med kwashiorkor jämfört med marasmus, vilket delvis kan förklara avvikande resultat i amoxicillinstudier från Malawi och Niger.7-9 Med tanke på den stora bördan av undernäring i Sahel är bevis som är skräddarsydda specifikt för denna miljö avgörande för att informera om politiken. Rättegången kommer att genomföras gemensamt av University of California, San Francisco (PI: Dr. Catherine Oldenburg) och Centre de Recherche en Santé de Nouna (PI: Dr. Ali Sié). Vårt team har samarbetat i flera randomiserade kontrollerade studier för barns hälsa sedan 2016.42-45 Förutom expertis inom design, genomförande och analys av antibiotikaprövningar har vårt team omfattande expertis inom pediatriska mikrobiom och resistomresultat i antibiotikaprövningar (leds av Dr. Thuy Doan).18,19,45,46 Inskrivningsmöjligheter. Vår pilotstudie genomfördes på 6 hälsoinrättningar i Boromo under en enda undernäringssäsong. För hela försöket föreslår vi att utöka till 18 primärvårdsinrättningar och registreras under en 3-årsperiod (som täcker 3 undernäringssäsonger). Dessa anläggningar representerar den första nivån i landets statligt styrda sjukvårdssystem och tillhandahåller grundläggande förebyggande och botande vård och är ofta sjuksköterskeledda.

Hälsovård för barn under 5 år som besöker offentliga lokaler är gratis. Primärvårdsinrättningar tillhandahåller vanligtvis öppenvård av vanliga barnsjukdomar, vaccinationskliniker och mödra- och mödravård. Varje anläggning är värd för en nutritionsmottagning 1-2 dagar/vecka under vilken barn screenas och får vård för okomplicerad SAM på poliklinisk basis. Barn med en klinisk komplikation som kräver slutenvård kommer att remitteras till det lokala distriktssjukhuset för behandling och kommer inte att registreras i prövningen. Barn i det polikliniska näringsprogrammet får veckovis uppföljning, även om andelen standardvärden utanför försöksmiljöer är höga. Dessa anläggningar är vanligtvis underresurser och upplever ofta lagerföring av nyckelkomponenter i SAM-behandlingspaketet för öppenvård (t.ex. RUTF). Alla inskrivna barn kommer att få alla komponenter i poliklinisk SAM-paket genom försöket.

Vi föreslår en 1:1:1 randomiserad dubbelmaskerad placebokontrollerad studie för att avgöra om en oral enkeldos av azitromycin är överlägsen 1) amoxicillin eller 2) placebo för viktökning hos barn med SAM. Barn i åldern 6-59 månader med SAM enligt Burkinabés nationella riktlinjer kommer att randomiseras till en av tre studiegrupper och följas under 12 månader, med det primära resultatet som viktökning (g/kg/dag) 8 veckor efter inskrivningen i studien. Barn kommer att följas varje vecka tills de återhämtar sig, vid 8 veckor, och sedan var tredje månad för att bedöma för återfall och dödlighet.