Azytromycyna jako leczenie wspomagające niepowikłanego, ciężkiego, ostrego niedożywienia (AMOUR)

Ogólny projekt badania. Proponujemy indywidualnie randomizowane badanie kontrolowane placebo w stosunku 1:1:1, w którym dzieci w wieku 6–59 miesięcy z SAM (w oparciu o wskaźnik Z-score (WHZ) i/lub obwód połowy ramienia (MUAC) określone w Kwalifikowalności) są losowo przydzielani do jednego z trzech ramion badania: 1) pojedyncza doustna dawka azytromycyny wynosząca 20 mg/kg, a następnie 13 dawek placebo; 2) 7-dniowy kurs doustnej amoksycyliny dwa razy dziennie (łącznie 14 dawek); lub 3) 7 dni placebo dwa razy dziennie (14 dawek całkowitych). Dzieci będą obserwowane co tydzień aż do powrotu do stanu odżywienia, a następnie po 8 tygodniach (główny wynik) oraz po 3, 6, 9 i 12 miesiącach w celu oceny nawrotu choroby i stanu życiowego. Głównym rezultatem będzie przyrost masy ciała w g/kg/dzień po 8 tygodniach od włączenia do badania. Dzieci we wszystkich grupach otrzymają gotową do spożycia żywność terapeutyczną zgodnie ze standardowymi wytycznymi dotyczącymi opieki (opisanymi poniżej).

Obszar badań i zespół badawczy. Badanie zostanie przeprowadzone w dystrykcie Boromo w Burkina Faso w Afryce Zachodniej. Boromo znajduje się w środkowej części Burkina Faso i co roku doświadcza dużego obciążenia SAM. Podobnie jak w większości regionu Sahelu, brak bezpieczeństwa żywnościowego i niedożywienie mają charakter wysoce sezonowy, przy czym sezon niedożywienia pokrywa się z porą deszczową trwającą mniej więcej od lipca do października, poprzedzającą coroczne zbiory od listopada do grudnia.37-39 Środkowy Sahel, do którego należy Burkina Faso, jest regionem szczególnie narażonym na niedożywienie dzieci ze względu na sezonowy brak bezpieczeństwa żywnościowego, ciągłą niestabilność polityczną i zmiany klimatyczne, które mogą zmienić lub skrócić sezony wegetacyjne.37,40 Pandemia COVID-19 zwiększyła ryzyko złych wyników żywieniowych wśród dzieci, szczególnie w i tak już bezbronnych środowiskach.2 Sahel, a w szczególności Burkina Faso, to regiony krytyczne dla interwencji żywieniowych ze względu na utrzymującą się wysoką częstość występowania niedowagi i wysoką śmiertelność oraz brak postępów w ograniczaniu niedowagi u dzieci.41 Wcześniejsze dowody sugerowały, że etiologia SAM jest różna w Afryce Subsaharyjskiej i że SAM w Sahelu może być bardziej prawdopodobny z powodu niedoboru kalorii (marazmu) w porównaniu z innymi regionami, w których częściej występuje niedożywienie białkowe (kwashiorkor). Przypuszcza się, że amoksycylina ma większą skuteczność u dzieci z kwashiorkorem w porównaniu z marazmem, co może częściowo wyjaśniać rozbieżne wyniki badań nad amoksycyliną w Malawi i Nigrze.7-9 Biorąc pod uwagę duży ciężar niedożywienia w regionie Sahelu, dowody dostosowane specjalnie do tego kontekstu mają kluczowe znaczenie dla kształtowania polityki. Badanie będzie prowadzone wspólnie przez Uniwersytet Kalifornijski w San Francisco (PI: dr Catherine Oldenburg) i Centre de Recherche en Santé de Nouna (PI: dr Ali Sié). Od 2016 r. nasz zespół współpracował przy wielu randomizowanych, kontrolowanych badaniach dotyczących zdrowia dzieci.42-45 Oprócz wiedzy specjalistycznej w zakresie projektowania, prowadzenia i analizy prób antybiotykowych, nasz zespół posiada rozległą wiedzę specjalistyczną w zakresie mikrobiomu pediatrycznego i wyników rezystomów w badaniach antybiotykowych (kierowany przez dr Thuy Doan).18,19,45,46 Możliwości zapisów. Nasze badanie pilotażowe przeprowadzono w 6 placówkach służby zdrowia w Boromo w ciągu jednego sezonu niedożywienia. W przypadku pełnego badania proponujemy rozszerzenie do 18 placówek podstawowej opieki zdrowotnej i zapisanie się na okres 3 lat (obejmujący 3 sezony niedożywienia). Placówki te stanowią pierwszy poziom rządowego systemu opieki zdrowotnej w kraju i zapewniają podstawową opiekę profilaktyczną i leczniczą, a często są prowadzone przez pielęgniarki.

Opieka zdrowotna nad dziećmi do lat 5 korzystającymi z placówek publicznych jest bezpłatna. Placówki podstawowej opieki zdrowotnej zazwyczaj zapewniają leczenie ambulatoryjne częstych chorób wieku dziecięcego, kliniki szczepień oraz opiekę przedporodową i położniczą. W każdej placówce działa poradnia żywieniowa, czynna 1–2 dni w tygodniu, podczas której dzieci poddawane są badaniom przesiewowym i otrzymują opiekę ambulatoryjną pod kątem nieskomplikowanego SAM. Dzieci z powikłaniami klinicznymi wymagającymi leczenia szpitalnego zostaną skierowane do lokalnego szpitala okręgowego na leczenie i nie zostaną włączone do badania. Dzieci objęte ambulatoryjnym programem żywieniowym otrzymują cotygodniową opiekę kontrolną, chociaż odsetek niewypłacalności poza placówkami objętymi badaniem jest wysoki. Placówki te zazwyczaj nie mają wystarczających zasobów i często kończą się zapasy kluczowych elementów pakietu ambulatoryjnego leczenia SAM (np. RUTF). Wszystkie zapisane dzieci otrzymają w trakcie okresu próbnego wszystkie elementy pakietu ambulatoryjnego SAM.

Proponujemy randomizowane, podwójnie maskowane badanie kontrolowane placebo w stosunku 1:1:1 w celu ustalenia, czy pojedyncza doustna dawka azytromycyny jest skuteczniejsza od 1) amoksycyliny lub 2) placebo w zakresie przyrostu masy ciała u dzieci z SAM. Dzieci w wieku 6–59 miesięcy chore na SAM zgodnie z krajowymi wytycznymi Burkinabé zostaną losowo przydzielone do jednego z trzech ramion badania i poddane obserwacji przez 12 miesięcy, przy czym głównym wynikiem będzie przyrost masy ciała (g/kg/dzień) po 8 tygodniach od włączenia do badania. Dzieci będą obserwowane co tydzień aż do wyzdrowienia, po 8 tygodniach, a następnie co 3 miesiące w celu oceny pod kątem nawrotów i śmiertelności.