Azitromicina como tratamento adjuvante para desnutrição aguda grave não complicada (AMOUR)

Desenho geral do estudo. Propomos um estudo 1:1:1, randomizado individualmente e controlado por placebo, no qual crianças de 6 a 59 meses com SAM (com base em escores Z de peso para altura (WHZ) e/ou circunferência do braço (MUAC), definido em Elegibilidade) são randomizados para um dos três braços do estudo: 1) uma dose oral única de 20 mg/kg de azitromicina seguida por 13 doses de placebo; 2) um curso de amoxicilina oral de 7 dias, duas vezes ao dia (14 doses no total); ou 3) 7 dias de placebo duas vezes ao dia (14 doses no total). As crianças serão acompanhadas semanalmente até a recuperação nutricional e depois às 8 semanas (resultado primário) e 3, 6, 9 e 12 meses para avaliar a recaída e o estado vital. O resultado primário será o ganho de peso em g/kg/dia 8 semanas após a inscrição. As crianças de todos os grupos receberão alimentos terapêuticos prontos para uso de acordo com as diretrizes padrão de atendimento (descritas abaixo).

Área de estudo e equipe de estudo. Este estudo será realizado no distrito de Boromo, Burkina Faso, na África Ocidental. Boromo fica no centro de Burkina Faso e enfrenta uma grande carga de SAM anualmente. Tal como em grande parte do Sahel, a insegurança alimentar e a desnutrição são altamente sazonais, com a época de desnutrição alinhando-se com a estação chuvosa, aproximadamente de Julho a Outubro, antes da colheita anual de Novembro a Dezembro.37-39 O Sahel central, que inclui Burkina Faso, é uma região particularmente vulnerável à desnutrição infantil devido à insegurança alimentar sazonal, à instabilidade política contínua e às alterações climáticas que podem alterar ou encurtar as estações de cultivo.37,40 A pandemia de COVID-19 aumentou o risco de maus resultados nutricionais entre as crianças, especialmente em ambientes já vulneráveis.2 O Sahel, e o Burkina Faso em particular, são uma região crítica para intervenções nutricionais devido à elevada prevalência contínua de baixo peso e às elevadas taxas de mortalidade, e à falta de progresso na redução do baixo peso nas crianças.41 Evidências anteriores sugeriram que a etiologia da SAM varia em toda a África Subsaariana, e que a SAM no Sahel pode ser mais provável devido à insuficiência calórica (marasmo) em comparação com outras regiões que têm uma maior prevalência de desnutrição proteica (kwashiorkor). Foi levantada a hipótese de que a amoxicilina tem maior eficácia em crianças com kwashiorkor versus marasmo, o que pode explicar parcialmente os resultados discrepantes nos ensaios de amoxicilina no Malawi e no Níger.7-9 Dado o grande fardo da desnutrição no Sahel, as evidências adaptadas especificamente a este cenário são fundamentais para informar as políticas. O ensaio será conduzido em conjunto pela Universidade da Califórnia, São Francisco (PI: Dra. Catherine Oldenburg) e pelo Center de Recherche en Santé de Nouna (PI: Dr. Ali Sié). Nossa equipe tem colaborado em vários ensaios clínicos randomizados para saúde infantil desde 2016.42-45 Além da experiência no projeto, condução e análise de ensaios de antibióticos, nossa equipe possui ampla experiência em microbioma pediátrico e resultados de resistoma em ensaios de antibióticos (liderado pelo Dr. Thuy Doan).18,19,45,46 Facilidades de inscrição. O nosso estudo piloto foi realizado em 6 unidades de saúde em Boromo durante uma única época de desnutrição. Para o ensaio completo, propomos expandir para 18 unidades de saúde primária e inscrever-se durante um período de 3 anos (cobrindo 3 épocas de desnutrição). Estas instalações representam o primeiro nível do sistema de saúde gerido pelo governo do país e prestam cuidados básicos preventivos e curativos, sendo muitas vezes dirigidas por enfermeiros.

Os cuidados de saúde para crianças menores de 5 anos que frequentam instalações públicas são gratuitos. As instalações de cuidados primários normalmente oferecem tratamento ambulatorial de doenças infantis comuns, clínicas de vacinação e cuidados pré-natais e de maternidade. Cada instalação abriga uma clínica de nutrição 1-2 dias/semana durante a qual as crianças são examinadas e recebem cuidados ambulatoriais para SAM não complicado. Crianças com complicações clínicas que requeiram tratamento hospitalar serão encaminhadas ao hospital distrital local para tratamento e não serão inscritas no estudo. As crianças no programa nutricional ambulatorial recebem acompanhamento semanal, embora as taxas de inadimplência fora dos ambientes de ensaio sejam altas. Estas instalações normalmente têm poucos recursos e sofrem frequentes rupturas de stock de componentes-chave do pacote de tratamento ambulatorial de SAM (por exemplo, RUTF). Todas as crianças inscritas receberão todos os componentes do pacote SAM ambulatorial durante o estudo.

Propomos um ensaio randomizado duplo-cego controlado por placebo 1:1:1 para determinar se uma dose oral única de azitromicina é superior a 1) amoxicilina ou 2) placebo para ganho de peso em crianças com SAM. Crianças de 6 a 59 meses com SAM de acordo com as diretrizes nacionais de Burkina Faso serão randomizadas para um dos três braços do estudo e acompanhadas por 12 meses, sendo o resultado primário o ganho de peso (g/kg/dia) 8 semanas após a inscrição no estudo. As crianças serão acompanhadas semanalmente até a recuperação, às 8 semanas, e depois a cada 3 meses para avaliar recaída e mortalidade.