TmPSMA-02 in mCRPC
Fase I, open-label onderzoek naar dubbel gepantserde chimere antigeenreceptor (CAR) T-cellen (TmPSMA-02) bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC)
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een fase I, open-label dosisbepalingsonderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid, haalbaarheid van de productie en voorlopige werkzaamheid van TmPSMA-02 CAR T-cellen bij patiënten met gemetastaseerde castraatresistente prostaatkanker (mCRPC) te beoordelen. Er zullen maximaal 4 totale dosisniveaus worden geëvalueerd met behulp van een 3+3 dosisescalatieontwerp, zoals hieronder beschreven. Dosisescalatie begint als volgt met dosisniveau 1:
Dosisniveau 1 (N = 3 tot 6): Proefpersonen ontvangen een enkele dosis van 5 x 107 TmPSMA-02 CAR T-cellen via IV-infusie op dag 0, na lymfodendepletie met fludarabine en cyclofosfamide. Dit dosisniveau wordt als volgt geëvalueerd:
- Als er 1 DLT/3 proefpersonen optreden, worden bij dit dosisniveau nog eens 3 proefpersonen in het onderzoek betrokken.
- Als er 0 DLT/3 proefpersonen of 1 DLT/6 proefpersonen voorkomen, gaat het onderzoek door naar dosisniveau 2 (DL2).
- In het geval dat er 2 of meer DLT's optreden op dosisniveau 1 (DL1), wordt de inschrijving op dit dosisniveau stopgezet en wordt dosisniveau -1 (DL-1) geopend. Bij dosisniveau -1 ontvangen proefpersonen na lymfodepletie een gede-escaleerde dosis van 1 x 107 TmPSMA-02 CAR T-cellen.
Als er 0 DLT/3 of 1 DLT/3 proefpersonen voorkomen bij DL-1, zal het onderzoek nog eens 3 proefpersonen op dit dosisniveau inschrijven.
Als er op enig moment ≥ 2 DLT's optreden, wordt de inschrijving op dit dosisniveau stopgezet.
Dosisniveau 2 (N = 3 tot 6): De proefpersonen krijgen op dag 0 een enkele vaste dosis van 1 x 108 TmPSMA-02 CAR T-cellen via IV-infusie, na lymfodendepletie met fludarabine en cyclofosfamide. Dit dosisniveau wordt als volgt geëvalueerd:
- Als er 1 DLT/3 proefpersonen optreden, worden bij dit dosisniveau nog eens 3 proefpersonen in het onderzoek betrokken.
- Als er 0 DLT/3 proefpersonen of 1 DLT/6 proefpersonen voorkomen, gaat het onderzoek door naar dosisniveau 3 (DL3).
Als er op enig moment 2 DLT's optreden, wordt de inschrijving op dit dosisniveau stopgezet. Als er minder dan 6 proefpersonen op het vorige dosisniveau (DL1) zijn behandeld, zullen extra proefpersonen op dat dosisniveau worden ingeschreven om minimaal 6 DLT-evalueerbare proefpersonen te bereiken voor MTD-bepaling.
• Dosisniveau 3 (N = 3 tot 6): De proefpersonen krijgen een enkele vaste dosis van 3 x 108 TmPSMA-02 CAR T-cellen via IV-infusie op dag 0, na lymfodendepletie met fludarabine en cyclofosfamide. Dit dosisniveau wordt als volgt geëvalueerd:
- Als er 1 DLT/3 proefpersonen optreden, worden bij dit dosisniveau nog eens 3 proefpersonen in het onderzoek betrokken.
- Als er 0 DLT/3 proefpersonen voorkomen, zal het onderzoek nog steeds 3 extra proefpersonen op dit dosisniveau inschrijven om MTD-bepaling mogelijk te maken.
- Als er op enig moment 2 DLT's optreden, wordt de inschrijving op dit dosisniveau stopgezet. Als minder dan 6 proefpersonen op het vorige dosisniveau (DL2) zijn behandeld, zullen extra proefpersonen op dat dosisniveau worden ingeschreven om minimaal 6 DLT-evalueerbare proefpersonen te bereiken voor MTD-bepaling.
De hoogste dosis waarbij 0 of 1 DLT optreedt bij 6 voor DLT evalueerbare personen wordt de MTD verklaard.
Herbehandelingsinfusies:
De herbehandelingsfase zal gesloten blijven totdat er voldoende veiligheids- en persistentiegegevens beschikbaar zijn bij de initiële proefpersonen, en goedkeuring van de DSMB en de FDA om herbehandeling te openen is ontvangen.
Proefpersonen die klinisch voordeel hebben aangetoond na hun initiële infusie met TmPSMA-02 CAR T-cellen (bijv. minimale ziekterespons van stabiele ziekte, enz.) kunnen, naar goeddunken van de arts-onderzoeker, ook in aanmerking komen voor herbehandeling met TmPSMA-02 CAR T-cellen. De toegediende herbehandelingsdosis TmPSMA-02 moet ofwel a) de CAR T-celdosis zijn die de proefpersoon eerder heeft gekregen zonder DLT’s, of b) een CAR T-celdosis die kleiner is dan of gelijk is aan een dosisniveau dat is geëvalueerd op veiligheid in ≥ 3 andere proefpersonen zonder bewijs van DLT’s. Aangezien herbehandelingsinfusies niet zullen worden gebruikt voor formele DLT-beoordelingen/MTD-bepaling, zijn er geen in het protocol gedefinieerde duizelingwekkende vereisten.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19104
- Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Ondertekende, schriftelijke geïnformeerde toestemming
- Volwassen deelnemers ≥ 18 jaar
- Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC)
- Castratieniveaus van testosteron (<50 ng/dl) met/zonder het gebruik van androgeendeprivatietherapie
- Tenminste één eerdere standaardtherapie heeft ontvangen voor systemische behandeling in de mCRPC-setting, waaronder ten minste één androgeenreceptorsignaleringsremmer van de tweede generatie (bijv. enzalutamine, apalutamide, darolutamide of abirateron) of een op taxaan gebaseerd regime (bijv. docetaxel, cabazitaxel, enz).
Adequate orgaanfunctie binnen 4 weken na bevestiging van geschiktheid door een arts-onderzoeker, gedefinieerd als:
- Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl of creatinineklaring ≥ 50 cc/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking; De patiënt mag niet dialyseren
- ALAT/AST ≤ 3 x ULN
- Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 mg/dl, tenzij de proefpersoon het syndroom van Gilbert heeft (indien dit het geval is, moet het totaal bilirubine in serum ≤ 3,0 mg/dl zijn)
- Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 45% bevestigd door ECHO
- Moet een minimaal niveau van pulmonale reserve hebben, gedefinieerd als ≤ Graad 1 dyspnoe en pulszuurstof > 92% op kamerlucht
Patiënten moeten binnen vier weken na bevestiging van de geschiktheid door een arts-onderzoeker over voldoende hematologische reserve beschikken en mogen niet afhankelijk zijn van transfusies om deze hematologische parameters te behouden. Adequate hematologische reserve wordt gedefinieerd als:
- Hemoglobine ≥ 8 g/dl
- Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1000/μl
- Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/μl
- ECOG-prestatiestatus die 0 of 1 is.
- Patiënten die geen bilaterale orchiectomie hebben ondergaan, moeten tijdens het onderzoek de GnRH-therapie kunnen voortzetten.
- Deelnemers met een voortplantingsvermogen moeten ermee instemmen aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals beschreven in het protocol.
Uitsluitingscriteria:
- Actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie
- Elke andere actieve, ongecontroleerde infectie
- Klasse III/IV cardiovasculaire invaliditeit volgens de classificatie van de New York Heart Association.
- Ernstige, actieve comorbiditeit die naar het oordeel van de arts-onderzoeker deelname aan het onderzoek in de weg zou staan.
- Actieve invasieve kanker, anders dan de voorgestelde kanker die in de studie is opgenomen, binnen 2 jaar voorafgaand aan bevestiging van de geschiktheid door een arts-onderzoeker. [Opmerking: niet-invasieve kankers die met curatieve bedoelingen worden behandeld (bijvoorbeeld niet-melanome huidkanker) komen mogelijk nog steeds in aanmerking.]
- Patiënten die een chronische behandeling met systemische steroïden of immunosuppressiva nodig hebben. Een lage dosis fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden gelijkwaardig aan prednison 10 mg/dag of lager, lokale steroïden en inhalatiesteroïden zijn aanvaardbaar. Voor aanvullende details over het gebruik van steroïden en immunosuppressiva, zie rubriek 5.6.
- Voorafgaande behandeling met autologe T-celtherapie, met uitzondering van Sipuleucel-T.
- Voorafgaande allogene stamceltransplantatie.
- Actieve auto-immuunziekte die een systemische immunosuppressieve behandeling vereist, equivalent aan ≥ 10 mg prednison. Patiënten met auto-immuunneurologische ziekten (zoals MS) worden uitgesloten.
- Voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor hulpstoffen van het onderzoeksproduct (humaan serumalbumine, DMSO en Dextran 40).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Dosisniveau -1
Na chemotherapie met lymfodepletie krijgen proefpersonen 1x10(7) TmPSMA-02 CAR T-cellen
|
TmPSMA-02 CAR T-cellen: autologe T-cellen getransduceerd met een lentivirale vector om een anti-PSMA CAR tot expressie te brengen die een gehumaniseerd J591-afgeleid scFv- en CD2-co-stimulerend domein bevat, en dubbel gepantserd met een TGFβRDN- en PD1.CD28-schakelaarreceptor.
|
|
Experimenteel: Dosisniveau 1
Na chemotherapie met lymfodepletie krijgen proefpersonen 5 x10(7) TmPSMA-02 CAR T-cellen
|
TmPSMA-02 CAR T-cellen: autologe T-cellen getransduceerd met een lentivirale vector om een anti-PSMA CAR tot expressie te brengen die een gehumaniseerd J591-afgeleid scFv- en CD2-co-stimulerend domein bevat, en dubbel gepantserd met een TGFβRDN- en PD1.CD28-schakelaarreceptor.
|
|
Experimenteel: Dosisniveau 2
Na chemotherapie met lymfodepletie krijgen proefpersonen 1x10(8) TmPSMA-02 CAR T-cellen
|
TmPSMA-02 CAR T-cellen: autologe T-cellen getransduceerd met een lentivirale vector om een anti-PSMA CAR tot expressie te brengen die een gehumaniseerd J591-afgeleid scFv- en CD2-co-stimulerend domein bevat, en dubbel gepantserd met een TGFβRDN- en PD1.CD28-schakelaarreceptor.
|
|
Experimenteel: Dosisniveau 3
Na chemotherapie met lymfodepletie krijgen proefpersonen 3x10(8) TmPSMA-02 CAR T-cellen
|
TmPSMA-02 CAR T-cellen: autologe T-cellen getransduceerd met een lentivirale vector om een anti-PSMA CAR tot expressie te brengen die een gehumaniseerd J591-afgeleid scFv- en CD2-co-stimulerend domein bevat, en dubbel gepantserd met een TGFβRDN- en PD1.CD28-schakelaarreceptor.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Incidentie van ongewenste voorvallen zoals beoordeeld door CTCAE v5.0
Tijdsspanne: Tot 15 jaar
|
Tot 15 jaar
|
|
Aantal proefpersonen met dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's)
Tijdsspanne: 28 dagen na TmPSMA-02 CAR T-celinfusie
|
28 dagen na TmPSMA-02 CAR T-celinfusie
|
|
Bepaling van de maximaal getolereerde dosis (MTD)
Tijdsspanne: 28 dagen na TmPSMA-02 CAR T-celinfusie
|
28 dagen na TmPSMA-02 CAR T-celinfusie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Percentage gefabriceerde producten dat voldoet aan de vrijgavecriteria
Tijdsspanne: Tot 3 jaar
|
Tot 3 jaar
|
|
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: Tot een jaar
|
Tot een jaar
|
|
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Tot een jaar
|
Tot een jaar
|
|
Totaal responspercentage (ORR)
Tijdsspanne: Tot 3 maanden
|
Tot 3 maanden
|
|
Duur van de respons (DOR)
Tijdsspanne: tot één jaar
|
tot één jaar
|
|
Procentuele verandering in PSA ten opzichte van de uitgangswaarde
Tijdsspanne: Tot één jaar
|
Tot één jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- UPCC 11823
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .