TmPSMA-02 v mCRPC

Toto je fáze I, otevřená studie zjišťování dávek k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti, výrobní proveditelnosti a předběžné účinnosti TmPSMA-02 CAR T buněk u pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC). Až 4 celkové úrovně dávek budou vyhodnoceny pomocí návrhu 3+3 eskalace dávky, jak je popsáno níže. Eskalace dávky začne s dávkou 1 takto:

• Úroveň dávky 1 (N = 3 až 6): Subjekty obdrží jednu dávku 5 x 107 TmPSMA-02 CAR T buněk prostřednictvím IV infuze v den 0 po lymfodepleci fludarabinem a cyklofosfamidem. Tato úroveň dávky bude vyhodnocena následovně:

  • Pokud se objeví 1 DLT/3 subjekty, studie zařadí další 3 subjekty na této úrovni dávky.
  • Pokud se objeví 0 DLT/3 subjektů nebo 1 DLT/6 subjektů, studie postoupí do úrovně dávky 2 (DL2).
  • V případě, že se na úrovni dávky 1 (DL1) objeví 2 nebo více DLT, bude registrace na této úrovni dávky zastavena a bude otevřena úroveň dávky -1 (DL-1). V úrovni dávky -1 dostanou subjekty sníženou dávku 1 x 107 TmPSMA-02 CAR T buněk po lymfodepleci.

Pokud se na DL-1 vyskytne 0 DLT/3 nebo 1 DLT/3 subjekt, do studie budou zařazeni další 3 subjekty na této úrovni dávky.

Pokud se kdykoli vyskytnou ≥ 2 DLT, bude registrace na této úrovni dávky zastavena.

Úroveň dávky 2 (N = 3 až 6): Subjekty obdrží jednu fixní dávku 1 x 108 TmPSMA-02 CAR T buněk prostřednictvím IV infuze v den 0 po lymfodepleci fludarabinem a cyklofosfamidem. Tato úroveň dávky bude vyhodnocena následovně:

• Pokud se objeví 1 DLT/3 subjekty, studie zařadí další 3 subjekty na této úrovni dávky.
• Pokud se objeví 0 DLT/3 subjektů nebo 1 DLT/6 subjektů, studie postoupí do úrovně dávky 3 (DL3).

• Pokud se kdykoli vyskytnou 2 DLT, bude registrace na této úrovni dávky zastavena. Pokud bylo při předchozí úrovni dávky (DL1) léčeno méně než 6 subjektů, budou na této úrovni dávky zařazeni další subjekty, aby bylo dosaženo minimálně 6 subjektů hodnotitelných DLT pro stanovení MTD.

  • Úroveň dávky 3 (N = 3 až 6): Subjekty obdrží jednu fixní dávku 3 x 108 TmPSMA-02 CAR T buněk prostřednictvím IV infuze Den 0 po lymfodepleci fludarabinem a cyklofosfamidem. Tato úroveň dávky bude vyhodnocena následovně:

• Pokud se objeví 1 DLT/3 subjekty, studie zařadí další 3 subjekty na této úrovni dávky.
• Pokud dojde k 0 DLT/3 subjektům, do studie budou stále zařazeni další 3 subjekty na této úrovni dávky, aby bylo možné stanovit MTD.
• Pokud se kdykoli vyskytnou 2 DLT, bude registrace na této úrovni dávky zastavena. Pokud bylo při předchozí úrovni dávky (DL2) léčeno méně než 6 subjektů, budou na této úrovni dávky zařazeni další subjekty, aby bylo dosaženo minimálně 6 subjektů hodnotitelných DLT pro stanovení MTD.

Nejvyšší dávka, při které se objeví 0 nebo 1 DLT u 6 subjektů s hodnocením DLT, bude deklarována jako MTD.

Přeléčovací infuze:

Fáze přeléčení zůstane uzavřená, dokud nebudou k dispozici dostatečné údaje o bezpečnosti a perzistenci u počátečních subjektů a dokud DSMB a FDA neobdrží souhlas s otevřením přeléčení.

Subjekty, které prokázaly klinický přínos po své počáteční infuzi TmPSMA-02 CAR T buněk (např. minimální odezva onemocnění na stabilní onemocnění, atd.), mohou být také způsobilé pro opětovné léčení TmPSMA-02 CAR T buňkami podle uvážení lékaře-zkoušejícího. Podaná opakovaná dávka TmPSMA-02 musí být buď a) dávka CAR T buněk, kterou subjekt dříve obdržel bez DLT, nebo b) dávka CAR T buněk, která je nižší nebo rovna hladině dávky, která byla vyhodnocena z hlediska bezpečnosti ≥ 3 další subjekty bez průkazu DLT. Vzhledem k tomu, že infuze pro opakovanou léčbu nebudou použity pro formální hodnocení DLT/stanovení MTD, neexistují žádné protokolem definované ohromující požadavky.