Een fase 1-studie van geïnhaleerd KB408 voor de behandeling van alfa-1-antitrypsinedeficiëntie (Serpentine-1)

Inclusiecriteria:

1. De proefpersoon of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger moet een door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurd geïnformeerd toestemmingsformulier hebben gelezen, begrepen en ondertekend en moet bereid en in staat zijn om de onderzoeksprocedures en -instructies na te leven.
2. De proefpersoon is op het moment van geïnformeerde toestemming ≥18 tot ≤70 jaar oud.
3. De proefpersoon heeft een genetisch bevestigde diagnose van AATD met een PI*ZZ-genotype.
4. Cohort 3b: Proefpersonen die AAT-augmentatietherapie krijgen, moeten bereid zijn om gedurende ten minste 6 weken (42 dagen) voorafgaand aan de screening uit te wassen en bereid zijn om gedurende de duur van het onderzoek van de augmentatietherapie af te blijven.
5. Cohort 3b: Serum-AAT-niveau <11 μM bij screening.
6. Bereid om tijdens het onderzoek een stabiel behandelingsregime te volgen.
7. Zuurstofverzadiging in rust ≥92% op kamerlucht bij screening.
8. Klinisch stabiel en in goede algemene gezondheid, behalve AATD, zoals vastgesteld door de onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

1. Longfunctietest met percentage voorspeld geforceerd uitgeademd volume in 1 seconde (ppFEV1) na inhalatie van een bronchodilatator is <50% bij screening.
2. Verspreidingscapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO) <30 procent voorspeld (historische DLCO binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening zonder enige tussenliggende verandering in de klinische status sinds de meting werd uitgevoerd, of zoals gemeten tijdens de screening).
3. Bekende aanhoudende of voorgeschiedenis van klinisch significante longfunctiestoornis anders dan AATD.
4. Een longexacerbatie binnen zes weken na de eerste dosis.
5. Start van een nieuwe chronische therapie of een verandering in de lopende therapieroutine binnen 28 dagen na de eerste dosis.
6. Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek of behandeling met een onderzoeksmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, na de eerste dosis. Eerdere behandeling met een genetische therapie voor AATD, waarbij werd aangetoond dat het onderzoeksproduct niet werkzaam was, sluit niet uit.
7. Voorgeschiedenis van of vermeld voor transplantatie van solide organen of heeft een grote longoperatie ondergaan (bijv. lobectomie) binnen 6 maanden na de eerste dosis.
8. Elke klinische aandoening of ziekte (inclusief een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van middelenmisbruik of afhankelijkheid) die, naar de mening van de onderzoeker, van invloed zou zijn op het vermogen van een proefpersoon om alle onderzoeksgerelateerde procedures te voltooien en/of een extra risico vormt voor de beoordeling van veiligheid van KB408.
9. Een actieve orale herpesinfectie 30 dagen vóór de eerste dosis.

10. Klinisch significante leverdisfunctie gedefinieerd als een van de volgende:

    1. AST en ALT ≥3× bovengrens van normaal (ULN) bij screening
    2. Totaal bilirubine ≥2× ULN bij screening (tenzij geassocieerd met het syndroom van Gilbert)
    3. Bewijs van levercirrose met klinische manifestaties van portale hypertensie (bijv. ascites, encefalopathie, varicesbloeding)
11. Geschiedenis van het roken van sigaretten of ander tabaksgebruik, of gebruik van e-sigaretten of andere recreatieve inhalatiemiddelen, binnen 6 maanden na screening.
12. Niet bereid om te stoppen met roken, het gebruik van e-sigaretten of vapen gedurende de gehele duur van het onderzoek.
13. Een positief urinecotinineresultaat dat consistent is met actief roken bij screening. (Een positieve cotininetest als gevolg van nicotinevervangende therapie met het doel te stoppen met roken, zoals bevestigd door de onderzoeker, is toegestaan.)

14. Abnormale hematologische of chemische testen bij screening zoals hieronder gedefinieerd, of andere klinisch significante afwijkingen waarvan de onderzoeker meent dat ze de beoordeling van de veiligheid van de onderzoeksbehandeling kunnen verstoren.

    • Aantal bloedplaatjes <100×10^9/l
    • Hemoglobine <10 g/dl
    • Aantal witte bloedcellen <3 of >15×10^9/l
    • Natrium <130 of >150 mmol/L
    • Kalium <3 of >5,5 mmol/L
    • Bicarbonaat <20 of >40 mmol/L
    • Creatine >2 mg/dl
15. Het is bekend dat de proefpersoon niet aan de eisen van het onderzoeksprotocol voldoet, of dat het naar de mening van de onderzoeker onwaarschijnlijk is dat hij aan de vereisten van het onderzoeksprotocol zal voldoen.
16. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
17. Betrokkene die niet bereid is te voldoen aan de anticonceptievereisten per protocol