Исследование фазы 1 ингаляционного применения KB408 для лечения дефицита альфа-1-антитрипсина (Serpentine-1)

Критерии включения:

1. Субъект или законный представитель должен прочитать, понять и подписать форму информированного согласия, утвержденную Институциональным наблюдательным советом (IRB), и должен быть готов и способен соблюдать процедуры и инструкции исследования.
2. На момент информированного согласия возраст субъекта от ≥18 до ≤70 лет.
3. У субъекта генетически подтвержден диагноз ААТД с генотипом PI*ZZ.
4. Когорта 3b: Субъекты, получающие дополнительную терапию ААТ, должны быть готовы отказаться от дополнительной терапии в течение как минимум 6 недель (42 дней) до скрининга и быть готовы отказаться от дополнительной терапии на протяжении всего исследования.
5. Когорта 3b: уровень ААТ в сыворотке <11 мкМ при скрининге.
6. Готов продолжать стабильный режим лечения во время исследования.
7. Сатурация кислорода в покое ≥92% в воздухе помещения при скрининге.
8. Клинически стабилен, общее состояние здоровья хорошее, за исключением AATD, по мнению исследователя.

Критерий исключения:

1. Функциональный тест легких с процентом прогнозируемого объема форсированного выдоха за 1 секунду (ppFEV1) после ингаляции бронходилататора составляет <50% при скрининге.
2. Диффузная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) <30 процентов прогнозируемой (историческая DLCO в течение 2 лет до скрининга без каких-либо промежуточных изменений в клиническом статусе с момента проведения измерения или по результатам измерения во время скрининга).
3. Известные текущие или клинически значимые легочные нарушения, кроме AATD, в анамнезе.
4. Легочное обострение в течение шести недель после первой дозы.
5. Начало любой новой хронической терапии или любые изменения в текущей терапии в течение 28 дней после первой дозы.
6. Участие в другом интервенционном клиническом исследовании или лечении исследуемым агентом в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, после первой дозы. Предыдущее лечение генетической терапией ААТД, в ходе которого исследуемый продукт оказался неэффективным, не является исключением.
7. В анамнезе или в списке кандидатов на трансплантацию твердых органов или перенес серьезную операцию на легких (например, лобэктомию) в течение 6 месяцев после первой дозы.
8. Любое клиническое состояние или заболевание (включая историю или текущие доказательства злоупотребления психоактивными веществами или зависимости), которые, по мнению исследователя, могут повлиять на способность субъекта выполнять все процедуры, связанные с исследованием, и/или представляют дополнительный риск для оценки безопасность КБ408.
9. Активная инфекция орального герпеса за 30 дней до приема первой дозы.

10. Клинически значимая печеночная дисфункция определяется как любое из следующих состояний:

    1. АСТ и АЛТ ≥3× верхней границы нормы (ВГН) при скрининге
    2. Общий билирубин ≥2× ВГН при скрининге (если не связан с синдромом Жильбера)
    3. Признаки цирроза печени с клиническими проявлениями портальной гипертензии (например, асцит, энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен)
11. Курение сигарет или любое другое употребление табака, а также использование электронных сигарет или других ингалянтов для развлечения в течение 6 месяцев после скрининга.
12. Нежелание воздерживаться от курения, использования электронных сигарет или вейпинга на протяжении всего исследования.
13. Положительный результат на котинин в моче, соответствующий активному курению при скрининге. (Допускается положительный результат теста на котинин в результате никотинзаместительной терапии с целью прекращения курения, подтвержденный исследователем.)

14. Отклонения от отклонений от нормы гематологических или биохимических показателей при скрининге, как определено ниже, или любые другие клинически значимые отклонения, которые, по мнению исследователя, могут помешать оценке безопасности исследуемого лечения.

    • Количество тромбоцитов <100×10^9/л
    • Гемоглобин <10 г/дл
    • Количество лейкоцитов <3 или> 15×10^9/л
    • Натрий <130 или >150 ммоль/л
    • Калий <3 или >5,5 ммоль/л
    • Бикарбонат <20 или >40 ммоль/л
    • Креатин >2 мг/дл
15. По мнению исследователя, известно, что субъект не соответствует требованиям протокола исследования или маловероятно, что он будет соответствовать требованиям.
16. Беременные или кормящие женщины.
17. Субъект, который не желает соблюдать требования по контрацепции согласно протоколу.