En fase 1-studie av inhalert KB408 for behandling av alfa-1 antitrypsin-mangel (Serpentine-1)

Inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersonen eller den lovlig autoriserte representanten må ha lest, forstått og signert et skjema for informert samtykke som er godkjent av Institutional Review Board (IRB), og må være villig og i stand til å følge studieprosedyrer og instruksjoner.
2. Personen er i alderen ≥18 til ≤70 år, på tidspunktet for informert samtykke.
3. Personen har en genetisk bekreftet diagnose AATD med en PI*ZZ genotype.
4. Kohort 3b: Forsøkspersoner som mottar AAT-forsterkningsterapi må være villige til å vaske ut i minst 6 uker (42 dager) før screening og være villige til å forbli uten forstørrelsesbehandling i løpet av studien.
5. Kohort 3b: Serum AAT-nivå <11 μM ved screening.
6. Villig til å forbli på et stabilt behandlingsregime under studien.
7. Hvilende oksygenmetning ≥92 % på romluft ved screening.
8. Klinisk stabil og ved god generell helse, bortsett fra AATD, som bestemt av etterforskeren.

Ekskluderingskriterier:

1. Lungefunksjonstest med prosent predikert forsert utløpt volum på 1 sekund (ppFEV1) etter inhalasjon av en bronkodilatator er <50 % ved screening.
2. Diffuserende kapasitet i lungene for karbonmonoksid (DLCO) <30 prosent forutsagt (historisk DLCO innen 2 år før screening uten noen mellomliggende endring i klinisk status siden målingen ble tatt, eller som målt ved screening).
3. Kjent pågående eller historie med klinisk signifikant lungesvikt annet enn AATD.
4. En lungeforverring innen seks uker etter første dose.
5. Oppstart av ny kronisk behandling eller endring i pågående behandlingsrutine innen 28 dager etter første dose.
6. Deltakelse i en annen klinisk intervensjonsstudie eller behandling med et undersøkelsesmiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, etter første dose. Tidligere behandling med en genetisk terapi for AATD, hvor undersøkelsesproduktet ble vist å være lite effektivt, er ikke ekskluderende.
7. Historie med eller oppført for solid organtransplantasjon eller har gjennomgått større lungeoperasjoner (f.eks. lobektomi) innen 6 måneder etter første dose.
8. Enhver klinisk tilstand eller sykdom (inkludert en historie eller nåværende bevis på rusmisbruk eller avhengighet) som, etter etterforskerens oppfatning, vil påvirke en forsøkspersons evne til å fullføre alle studierelaterte prosedyrer og/eller utgjøre en ekstra risiko for vurderingen av sikkerheten til KB408.
9. En aktiv oral herpesinfeksjon 30 dager før første dose.

10. Klinisk signifikant leverdysfunksjon definert som ett av følgende:

    1. AST og ALAT ≥3× øvre normalgrense (ULN) ved screening
    2. Totalt bilirubin ≥2× ULN ved screening (med mindre assosiert med Gilberts syndrom)
    3. Bevis på levercirrhose med kliniske manifestasjoner av portal hypertensjon (f.eks. ascites, encefalopati, variceal blødning)
11. Historie om sigarettrøyking eller annen tobakksbruk, eller bruk av e-sigaretter eller andre rekreasjonsinhalatorer, innen 6 måneder etter screening.
12. Uvillig til å avstå fra røyking, bruk av e-sigaretter eller damping gjennom hele studiens varighet.
13. Et positivt urin-kotininresultat som stemmer overens med aktiv røyking ved screening. (En positiv kotinintest på grunn av nikotinerstatningsterapi med det formål å slutte å røyke, som attestert av etterforskeren, er tillatt.)

14. Unormal hematologi- eller kjemitesting ved screening som definert nedenfor, eller andre klinisk signifikante abnormiteter som etterforskeren mener kan forstyrre vurderingen av sikkerheten til studiebehandlingen.

    • Blodplateantall <100×10^9/L
    • Hemoglobin <10 g/dL
    • Antall hvite blodlegemer <3 eller >15×10^9/L
    • Natrium <130 eller >150 mmol/L
    • Kalium <3 eller >5,5 mmol/L
    • Bikarbonat <20 eller >40 mmol/L
    • Kreatin >2 mg/dL
15. Det er kjent at forsøkspersonen ikke overholder kravene eller er usannsynlig å overholde kravene i studieprotokollen, etter etterforskerens oppfatning.
16. Kvinner som er gravide eller ammer.
17. Person som ikke er villig til å overholde prevensjonskravene per protokoll