Un estudio de fase 1 de KB408 inhalado para el tratamiento de la deficiencia de alfa-1 antitripsina (Serpentine-1)

Criterios de inclusión:

1. El sujeto o el representante legalmente autorizado debe haber leído, comprendido y firmado un formulario de consentimiento informado aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) y debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con los procedimientos e instrucciones del estudio.
2. El sujeto tiene entre ≥18 y ≤70 años, en el momento del consentimiento informado.
3. El sujeto tiene un diagnóstico genéticamente confirmado de DAAT con un genotipo PI*ZZ.
4. Cohorte 3b: los sujetos que reciben terapia de aumento de AAT deben estar dispuestos a realizar un lavado durante al menos 6 semanas (42 días) antes de la selección y estar dispuestos a permanecer sin la terapia de aumento durante la duración del estudio.
5. Cohorte 3b: nivel de AAT sérica <11 μM en el momento de la selección.
6. Dispuesto a permanecer en un régimen estable de tratamiento durante el estudio.
7. Saturación de oxígeno en reposo ≥92 % con aire ambiente en el momento de la selección.
8. Clínicamente estable y en buen estado de salud general, excepto DAAT, según lo determine el Investigador.

Criterio de exclusión:

1. La prueba de función pulmonar con el porcentaje de volumen espirado forzado previsto en 1 segundo (ppFEV1) después de la inhalación de un broncodilatador es <50 % en la selección.
2. Capacidad de difusión de los pulmones para monóxido de carbono (DLCO) <30 por ciento previsto (DLCO histórico dentro de los 2 años anteriores a la selección sin ningún cambio intermedio en el estado clínico desde que se tomó la medición, o según lo medido en la selección).
3. Se sabe que existe o tiene antecedentes de insuficiencia pulmonar clínicamente significativa distinta de la DAAT.
4. Una exacerbación pulmonar dentro de las seis semanas posteriores a la primera dosis.
5. Inicio de cualquier nueva terapia crónica o cualquier cambio en la rutina de la terapia en curso dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis.
6. Participación en otro estudio clínico intervencionista o tratamiento con un agente en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, de la primera dosis. El tratamiento previo con una terapia genética para DAAT, donde se demostró que el producto en investigación no es eficaz, no es excluyente.
7. Antecedentes de trasplante de órganos sólidos o listado para recibirlo, o se ha sometido a una cirugía pulmonar mayor (p. ej., lobectomía) dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis.
8. Cualquier condición o enfermedad clínica (incluido un historial o evidencia actual de abuso o dependencia de sustancias) que, en opinión del Investigador, afectaría la capacidad de un sujeto para completar todos los procedimientos relacionados con el estudio y/o plantea un riesgo adicional para la evaluación de seguridad de KB408.
9. Una infección activa por herpes oral 30 días antes de la primera dosis.

10. Disfunción hepática clínicamente significativa definida como cualquiera de los siguientes:

    1. AST y ALT ≥3 × límite superior de lo normal (LSN) en la selección
    2. Bilirrubina total ≥2× LSN en el momento de la selección (a menos que esté asociada con el síndrome de Gilbert)
    3. Evidencia de cirrosis hepática con manifestaciones clínicas de hipertensión portal (p. ej., ascitis, encefalopatía, hemorragia por várices)
11. Historial de tabaquismo o cualquier otro consumo de tabaco, o uso de cigarrillos electrónicos u otros inhalantes recreativos, dentro de los 6 meses posteriores a la evaluación.
12. No estar dispuesto a abstenerse de fumar, usar cigarrillos electrónicos o vapear durante la duración del estudio.
13. Un resultado positivo de cotinina en orina que sea consistente con tabaquismo activo en el cribado. (Se permite una prueba de cotinina positiva debido a la terapia de reemplazo de nicotina con el fin de dejar de fumar, según lo atestigua el investigador).

14. Pruebas hematológicas o químicas anormales en la selección como se define a continuación, o cualquier otra anomalía clínicamente significativa que el investigador crea que puede interferir con la evaluación de la seguridad del tratamiento del estudio.

    • Recuento de plaquetas <100×10^9/L
    • Hemoglobina <10 g/dL
    • Recuento de glóbulos blancos <3 o >15×10^9/L
    • Sodio <130 o >150 mmol/L
    • Potasio <3 o >5,5 mmol/L
    • Bicarbonato <20 o >40 mmol/L
    • Creatina >2 mg/dL
15. Se sabe que el sujeto no cumple o es poco probable que cumpla con los requisitos del protocolo del estudio, en opinión del investigador.
16. Mujeres que estén embarazadas o amamantando.
17. Sujeto que no está dispuesto a cumplir con los requisitos de anticoncepción según el protocolo.