Studie fáze 1 inhalovaného KB408 pro léčbu deficitu alfa-1 antitrypsinu (Serpentine-1)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt nebo zákonně oprávněný zástupce si musí přečíst, porozumět a podepsat formulář informovaného souhlasu schválený Institutional Review Board (IRB) a musí být ochoten a schopen dodržovat studijní postupy a pokyny.
2. Subjekt je v době informovaného souhlasu ve věku ≥18 až ≤70 let.
3. Subjekt má geneticky potvrzenou diagnózu AATD s genotypem PI*ZZ.
4. Kohorta 3b: Subjekty, které dostávají AAT augmentační terapii, musí být ochotny vymývat se alespoň 6 týdnů (42 dní) před screeningem a být ochotny zůstat bez augmentační terapie po dobu trvání studie.
5. Kohorta 3b: Hladina AAT v séru <11 μM při screeningu.
6. Ochota zůstat na stabilním režimu léčby během studie.
7. Klidová saturace kyslíkem ≥92 % na vzduchu v místnosti při screeningu.
8. Klinicky stabilní a v dobrém celkovém zdravotním stavu, kromě AATD, jak určil zkoušející.

Kritéria vyloučení:

1. Plicní funkční test s procentem předpokládaného usilovně vydechnutého objemu za 1 sekundu (ppFEV1) po inhalaci bronchodilatátoru je při screeningu <50 %.
2. Předpokládaná difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) <30 procent (historické DLCO během 2 let před screeningem bez jakékoli intervenující změny klinického stavu od doby, kdy bylo provedeno měření, nebo jak bylo naměřeno při screeningu).
3. Známá probíhající nebo anamnéza klinicky významného poškození plic jiné než AATD.
4. Plicní exacerbace během šesti týdnů po první dávce.
5. Zahájení jakékoli nové chronické terapie nebo jakékoli změny v probíhající terapii do 28 dnů po první dávce.
6. Účast v jiné intervenční klinické studii nebo léčbě hodnoceným činidlem během 30 dnů nebo 5 poločasů první dávky, podle toho, co je delší. Předchozí léčba genetickou terapií pro AATD, kde byla prokázána neúčinnost hodnoceného přípravku, není vylučující.
7. Anamnéza nebo evidovaná pro transplantaci solidních orgánů nebo prodělala velkou plicní operaci (např. lobektomii) během 6 měsíců po první dávce.
8. Jakýkoli klinický stav nebo onemocnění (včetně anamnézy nebo současných důkazů o zneužívání látek nebo závislosti), které by podle názoru zkoušejícího ovlivnily schopnost subjektu dokončit všechny postupy související se studií a/nebo představovaly další riziko pro posouzení bezpečnost KB408.
9. Aktivní orální herpetická infekce 30 dní před první dávkou.

10. Klinicky významná jaterní dysfunkce definovaná jako kterýkoli z následujících stavů:

    1. AST a ALT ≥3× horní hranice normálu (ULN) při screeningu
    2. Celkový bilirubin ≥2× ULN při screeningu (pokud není spojen s Gilbertovým syndromem)
    3. Důkaz jaterní cirhózy s klinickými projevy portální hypertenze (např. ascites, encefalopatie, varixové krvácení)
11. Anamnéza kouření cigaret nebo jakéhokoli jiného užívání tabáku nebo užívání elektronických cigaret nebo jiných rekreačních inhalačních látek do 6 měsíců od screeningu.
12. Neochota zdržet se kouření, používání e-cigaret nebo vapingu po celou dobu trvání studie.
13. Pozitivní výsledek kotininu v moči, který odpovídá aktivnímu kouření při screeningu. (Pozitivní test kotininu v důsledku nikotinové substituční terapie za účelem odvykání kouření, jak potvrdil zkoušející, je povolen.)

14. Abnormální hematologické nebo chemické testování při screeningu, jak je definováno níže, nebo jakékoli jiné klinicky významné abnormality, o kterých se zkoušející domnívá, že mohou narušovat hodnocení bezpečnosti studijní léčby.

    • Počet krevních destiček <100×10^9/l
    • Hemoglobin <10 g/dl
    • Počet bílých krvinek <3 nebo >15×10^9/l
    • Sodík <130 nebo >150 mmol/l
    • Draslík <3 nebo >5,5 mmol/l
    • Bikarbonát <20 nebo >40 mmol/L
    • Kreatin > 2 mg/dl
15. Je známo, že subjekt nesplňuje požadavky protokolu studie nebo je nepravděpodobné, že by vyhovoval požadavkům protokolu studie, podle názoru zkoušejícího.
16. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
17. Subjekt, který není ochoten dodržovat požadavky na antikoncepci podle protokolu