Une étude de phase 1 sur le KB408 inhalé pour le traitement du déficit en alpha-1 antitrypsine (Serpentine-1)

Critère d'intégration:

1. Le sujet ou son représentant légalement autorisé doit avoir lu, compris et signé un formulaire de consentement éclairé approuvé par l'Institutional Review Board (IRB) et doit être disposé et capable de se conformer aux procédures et instructions de l'étude.
2. Le sujet est âgé de ≥18 à ≤70 ans, au moment du consentement éclairé.
3. Le sujet a un diagnostic génétiquement confirmé d'AATD avec un génotype PI*ZZ.
4. Cohorte 3b : les sujets recevant un traitement d'augmentation AAT doivent être prêts à se laver pendant au moins 6 semaines (42 jours) avant le dépistage et être prêts à ne pas suivre le traitement d'augmentation pendant toute la durée de l'étude.
5. Cohorte 3b : niveau sérique d'AAT <11 μM au moment du dépistage.
6. Disposé à suivre un régime de traitement stable pendant l'étude.
7. Saturation en oxygène au repos ≥ 92 % sur l'air ambiant lors du dépistage.
8. Cliniquement stable et en bonne santé générale, à l'exception de l'AATD, tel que déterminé par l'enquêteur.

Critère d'exclusion:

1. Test de la fonction pulmonaire avec le pourcentage de volume expiré forcé prévu en 1 seconde (ppFEV1) après l'inhalation d'un bronchodilatateur est <50 % au moment du dépistage.
2. Capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO) <30 pour cent prévu (DLCO historique dans les 2 ans précédant le dépistage sans aucun changement intermédiaire dans l'état clinique depuis la prise de la mesure, ou tel que mesuré lors du dépistage).
3. Connu en cours ou ayant des antécédents d'insuffisance pulmonaire cliniquement significative autre que l'AATD.
4. Une exacerbation pulmonaire dans les six semaines suivant la première dose.
5. Initiation de tout nouveau traitement chronique ou tout changement dans la routine thérapeutique en cours dans les 28 jours suivant la première dose.
6. Participation à une autre étude clinique interventionnelle ou traitement avec un agent expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, suivant la première dose. Un traitement antérieur avec une thérapie génique pour l'AATD, où le produit expérimental s'est avéré non efficace, n'est pas exclusif.
7. Antécédents ou inscription pour une transplantation d'organe solide ou a subi une chirurgie pulmonaire majeure (par exemple, lobectomie) dans les 6 mois suivant la première dose.
8. Tout état clinique ou maladie (y compris des antécédents ou des preuves actuelles de toxicomanie ou de dépendance) qui, de l'avis de l'enquêteur, aurait un impact sur la capacité d'un sujet à accomplir toutes les procédures liées à l'étude et/ou poserait un risque supplémentaire pour l'évaluation de sécurité du KB408.
9. Une infection herpétique buccale active 30 jours avant la première dose.

10. Dysfonctionnement hépatique cliniquement significatif défini comme l’un des éléments suivants :

    1. AST et ALT ≥3 × limite supérieure de la normale (LSN) au moment du dépistage
    2. Bilirubine totale ≥2 × LSN au moment du dépistage (sauf si associée au syndrome de Gilbert)
    3. Preuve de cirrhose du foie avec manifestations cliniques d'hypertension portale (par ex. ascite, encéphalopathie, hémorragie variqueuse)
11. Antécédents de tabagisme ou de tout autre usage de tabac, ou d'utilisation de cigarettes électroniques ou d'autres substances inhalées à des fins récréatives, dans les 6 mois suivant le dépistage.
12. Ne veut pas s'abstenir de fumer, d'utiliser la cigarette électronique ou de vapoter pendant toute la durée de l'étude.
13. Un résultat de cotinine urinaire positif qui correspond à un tabagisme actif lors du dépistage. (Un test de cotinine positif en raison d'un traitement de remplacement de la nicotine dans le but d'arrêter de fumer, tel qu'attesté par l'enquêteur, est autorisé.)

14. Tests hématologiques ou chimiques anormaux lors du dépistage tel que défini ci-dessous, ou toute autre anomalie cliniquement significative qui, selon l'enquêteur, pourrait interférer avec l'évaluation de la sécurité du traitement à l'étude.

    • Numération plaquettaire <100×10^9/L
    • Hémoglobine <10 g/dL
    • Nombre de globules blancs <3 ou >15×10^9/L
    • Sodium <130 ou >150 mmol/L
    • Potassium <3 ou >5,5 mmol/L
    • Bicarbonate <20 ou >40 mmol/L
    • Créatine >2 mg/dL
15. Le sujet est connu pour être non conforme ou il est peu probable qu'il se conforme aux exigences du protocole d'étude, de l'avis de l'enquêteur.
16. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
17. Sujet qui ne veut pas se conformer aux exigences de contraception selon le protocole