Beoordeling van de prestaties van Shotgun Metagenomics bij de diagnose van complexe prothetische gewrichtsinfecties (METAGENOS)

Prothetische gewrichtsinfectie (PJI) is een van de ernstigste en meest verwoestende complicaties van orthopedische chirurgie, die leidt tot een hoog risico op recidief en invaliditeit, evenals tot hogere sterfte- en behandelingskosten (Kurtz et al., 2012; Huang et al., 2020b). Ondanks verbeteringen in de antibioticaprofylaxeprocedures en chirurgische asepsismaatregelen, gaat de aanzienlijke toename van het aantal protheses dat wereldwijd wordt aangebracht gepaard met een toename van het aantal infecties. Het infectiepercentage wordt geschat op 1% tot 2% na een heup- en knieartroplastiek (Kapadia et al., 2016; Kurtz et al., 2018).

Een passende diagnose en medische en chirurgische behandeling van PJI zijn daarom essentieel om een ​​adequate motorische functie te behouden en/of te herstellen, het risico op complicaties te minimaliseren en overmatige morbiditeit te voorkomen. De microbiologische diagnose van PJI moet zo vroeg en volledig mogelijk zijn om snelle en effectieve antibioticatherapie te introduceren en de ontwikkeling van een biofilm (gangsteen rond het materiaal) of chronische infectie (rustende bacteriën) te voorkomen.

De diagnose PJI kan in bepaalde situaties echter moeilijk te stellen zijn. Geleerde genootschappen hebben een definitie van PJI opgesteld en diagnostische scores gedefinieerd die klinische, biologische, anatomopathologische en cytologische criteria combineren. Een eerste definitie werd in 2011 goedgekeurd door de Musculoskeletal Infection Society (MSIS) (Parvizi et al., 2011). Deze definitie werd gewijzigd en onderworpen aan een internationale consensusbeoordeling in 2013 (Parvizi en Gehrke, 2014) (diagnostische MSIS-score). In 2018 werd tijdens een internationale consensusbijeenkomst de MSIS-score beoordeeld en aangepast (Parvizi et al., 2018). Deze aangepaste score is meer geschikt voor de huidige medische biologiepraktijk en voor de niet-toegankelijkheid van alle diagnostische tests in laboratoria (leukocytesterase, alfa-defensine, ...).

In deze definitie van PJI wordt de positiviteit van twee intraoperatieve monsters voor dezelfde bacteriesoort als een belangrijk criterium beschouwd. Een breed scala aan bacteriën kan PJI veroorzaken: aëroob/anaëroob/intracellulair/mycobacterieel; sommige PJI kunnen polymicrobieel zijn. Het is daarom essentieel om deze pathogenen nauwkeurig te identificeren om de juiste antibioticatherapie toe te dienen en een chronische infectie te voorkomen (Tande en Patel, 2014). Ondanks de optimalisatie van de praktijken is de kweek van monsters in 5 tot 30% van de gevallen negatief, ondanks de aanwezigheid van diagnostische criteria voor PJI (Corvec et al., 2012; Tande en Patel, 2014). De meest voorkomende oorzaken zijn een gebrek aan kweekgevoeligheid, voorafgaande toediening van antibiotica en/of de aanwezigheid van lastige of langzaam groeiende ziekteverwekkers. In deze gevallen wordt intraveneuze therapie met breedspectrumantibiotica toegediend, wat resulteert in extra beheerskosten (Wang et al., 2020), het optreden van nadelige behandelingseffecten (Triffault-Fillit et al., 2018) en het risico op het verwerven van resistentie of intestinale dysbiose (Levast et al., 2021).

In deze context worden routinematig "klassieke" moleculaire technieken gebruikt om de beperkingen van de kweek voor microbiologische detectie te overwinnen: bacteriespecifiek (inclusief PCR gericht op Staphylococcus aureus) of niet-specifiek (bacteriële universele PCR gericht op het gen dat codeert voor 16S rDNA) (Figuur 1 ). Deze laatste aanpak werd eerder geëvalueerd door de CRIOGO-groep (3Centre de Référence en Infections Ostéo-articulaires du Grand Ouest), waarbij de detectieprestaties teleurstellend werden geacht in de context van PJI (gevoeligheid van 73,3%, specificiteit van 95,5%) (Bémer et al. , 2014). Er worden innovatieve moleculaire technieken voor Next Generation Sequencing (NGS) ontwikkeld (Goswami et al., 2021), waaronder shotgun metagenomics (sequencing van al het genetische materiaal in een monster). Recente onderzoeken hebben de gevoeligheid van shotgun-metagenomica bij PJI geëvalueerd, geschat op tussen 90,2% en 93,0% vergeleken met bacteriecultuur (Street et al., 2017; Ivy et al., 2018) en op ongeveer 95% vergeleken met de MSIS-diagnostische score (Cai et al., 2020; Fang et al., 2020; Huang et al., 2020a).

Deze paar recente onderzoeken naar shotgun-metagenomica zijn echter slechts uitgevoerd op één enkel monster per patiënt, wat onvoldoende is volgens de aanbevelingen van de internationale (Parvizi en Gehrke, 2014) en nationale (SPILF, 2009) consensus over het beheer van PJI. In feite moeten er vier of zelfs vijf intraoperatieve monsters worden genomen en geanalyseerd in de microbiologie om de diagnose PJI te stellen. Dit grote aantal monsters verbetert de gevoeligheid en volledigheid van de bacteriële detectie en vergemakkelijkt de interpretatie van positieve culturen voor potentieel verontreinigende huidbacteriën (coagulase-negatieve stafylokokken, Cutibacterium acnes, enz.). Tot op heden heeft slechts één onderzoek de prestaties beoordeeld van shotgun-metagenomica toegepast op verschillende intraoperatieve monsters per patiënt (d'Humières et al., 2022). Verdere studies zijn daarom nodig om de prestaties van shotgun-metagenomics in de context van PJI te verfijnen en om de bijdrage van deze kostbare techniek, die aanzienlijke expertise vereist om uit te voeren en te interpreteren, beter te beoordelen.

Het opzetten van een prospectieve, multicentrische studie in centra die verbonden zijn met het CRIOGO zal het mogelijk maken om de prestaties van shotgun-metagenomics bij de behandeling van chronische PJI te beoordelen. De prestaties van shotgun-metagenomics zullen worden beoordeeld op basis van vier verschillende monsters per patiënt, in zes centra die gespecialiseerd zijn in de diagnose van PJI, wat de METAGENOS-studie uniek maakt in vergelijking met andere onderzoeken. Aan het einde van het project is het doel om de indicaties voor het gebruik van deze innovatieve techniek te definiëren en toekomstige regionale praktijken te harmoniseren.