Kunstmatige alvleesklier met twee hormonen versus enkel hormoon tijdens inspanning en een maaltijduitdaging (TAILOR/3)

RATIONALE VAN DE STUDIE

Geautomatiseerde insulinetoediening (AID), gewoonlijk kunstmatige alvleesklier genoemd, vertegenwoordigt de meest geavanceerde behandeling voor personen met type 1-diabetes (T1D). AID staat bekend om zijn vermogen om de insulinebehandeling te optimaliseren, waardoor de tijd die binnen het doelbereik (TIR) ​​wordt doorgebracht wordt gemaximaliseerd, terwijl de gevallen waarin de bloedglucosewaarden onder of boven het doelbereik komen tot een minimum worden beperkt. Momenteel zijn er verschillende hybride AID-systemen in de handel verkrijgbaar, voornamelijk in de EU en de VS, waardoor deze populatie kan profiteren van de voordelen van deze geavanceerde therapie. Ondanks de voordelen die de huidige AID-systemen en diabetestechnologie in het algemeen bieden voor de behandeling van diabetes type 1, bereikt slechts ongeveer 20% van de mensen het aanbevolen glykemische doel. De bestaande systemen zijn sterk afhankelijk van tijdige en nauwkeurige informatie van de gebruiker over twee belangrijke glycemische stoornissen: maaltijden en fysieke activiteit. Overschatting van de koolhydraatinname en lichamelijke activiteit zijn de belangrijkste oorzaken van respectievelijk postprandiale en episodische hypoglykemie, met mogelijke gevolgen gedurende de nacht.

Het huidige onderzoek heeft tot doel alternatieve strategieën te onderzoeken voor het voorkomen/verzachten van hypoglykemische gebeurtenissen, waarbij gebruik wordt gemaakt van een zeer persoonlijk controlesysteem. Dit systeem biedt twee configureerbare opties: een configuratie met één hormoon met automatische aanbevelingen voor noodhulp-koolhydraten en een configuratie met twee hormonen met subcutaan toegediende glucagonbolussen. De onderzoeksvraag die in dit onderzoek wordt behandeld, richt zich op het bepalen of de configuratie met twee hormonen beter presteert dan de configuratie met enkel hormoon met aanbevelingen voor koolhydraten in termen van het minimaliseren van de tijd die onder het doelbereik wordt doorgebracht.

HYPOTHESE

Onze hypothese suggereert dat het gebruik van de dubbele hormoonconfiguratie zal resulteren in een afname van de hoeveelheid tijd die onder het doelbereik (70-180 mg/dl) wordt doorgebracht en een afname van het aantal hypoglykemische voorvallen in vergelijking met de enkelvoudige hormoonconfiguratie. hormoonconfiguratie met automatische aanbevelingen voor noodhulpkoolhydraten.

HOOFDDOELEN

De primaire doelstellingen van dit onderzoek zijn: (1) het evalueren van de tijdsduur die onder het doelbereik (70-180 mg/dl) wordt doorgebracht en (2) het beoordelen van het optreden van niveau 1 (<70 mg/dl) en niveau 2 (<54 mg/dl) hypoglykemische voorvallen. Deze doelstellingen zullen worden onderzocht binnen de context van een 12 uur durende, onder streng toezicht staande, gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie waarin uitdagingen uit het echte leven zijn opgenomen. Deze uitdagingen omvatten een onaangekondigde aërobe trainingssessie van 30 minuten, evenals het nuttigen van een maaltijd die zal worden aangekondigd.

ONDERZOEKSPLAN

Studieontwerp:

Deze studie volgt een longitudinaal, prospectief, gerandomiseerd cross-over interventioneel ontwerp. Elke deelnemer zal twee intramurale onderzoeken ondergaan, waaronder een onaangekondigde oefensessie en een maaltijduitdaging. De volgorde van deze onderzoeken, waarbij de configuratie met twee hormonen (dHmG) wordt vergeleken met de configuratie met één hormoon met aanbevelingen voor noodhulpkoolhydraten (sHC), zal gerandomiseerd zijn. Het onderzoek omvat vijf bezoeken:

Bezoek 1: Screeningsbezoek. Dit bezoek zal één week vóór bezoek 2 plaatsvinden. Tijdens het screeningsbezoek zullen patiënten geïnformeerde toestemming geven, onderzoeken ondergaan en tests ondergaan om hun veiligheid bij deelname aan het onderzoek te garanderen. Elke proefpersoon krijgt ook de instructie om een ​​apparaat voor continue glucosemonitoring (CGM) te dragen.

Bezoek 2: Randomisatiebezoek aan een incrementele inspanningstest. Dit bezoek vindt twee weken vóór bezoek 3 plaats. Patiënten worden toegewezen aan een van de twee randomisatieschema's en ontvangen verdere instructies met betrekking tot hun deelname aan het onderzoek. Tijdens dit bezoek worden alle benodigde materialen voor het uitvoeren van CGM verstrekt. Bovendien zal tijdens dit bezoek een stapsgewijze inspanningstest worden uitgevoerd om de optimale intensiteit voor de aerobe trainingssessies te bepalen.

Bezoeken 3 en 4: Experimentele studiedagen. Elke proefpersoon ondergaat twee interventies, bestaande uit een onaangekondigde aerobe inspanningstest van 30 minuten en een maaltijduitdaging van 60 g koolhydraten. Deze interventies zullen plaatsvinden met tussenpozen van 2-3 weken (wash-out-periode), waardoor de twee experimenten binnen ongeveer 3 weken kunnen worden voltooid.

Bezoek 5: Laatste bezoek (vervolgbezoek). Dit bezoek zal 1 week na het einde van bezoek 4 plaatsvinden. De proefpersonen zullen een lichamelijk onderzoek ondergaan en veiligheidsvariabelen zullen in het laboratorium worden bepaald, volgens dezelfde procedures als beschreven in bezoek 1.

Studiepopulatie:

Vijftien volwassenen, variërend in leeftijd van 18 tot 65 jaar, bij wie al meer dan een jaar de diagnose T1D is gesteld en die geen gevorderde chronische micro- en macroangiopathische diabetescomplicaties hebben, zullen worden gerekruteerd uit personen die de diabetesafdeling van het Hospital Clínico Universitario bezoeken. de Valencia. Deze personen moeten een intensieve insulinebehandeling ondergaan met continue subcutane insuline-infusie (CSII) en een redelijke metabolische controle hebben (HbA1c <9,0%) zonder dat ze zich bewust zijn van hypoglykemie. Van de gerekruteerde deelnemers zullen vijf individuen een eerste haalbaarheidstest ondergaan voor de dual-hormoon (dHmG) configuratie, terwijl vervolgens tien individuen willekeurig zullen worden toegewezen aan de dHmG versus sHC-studie.

Steekproefgrootte:

Vijf volwassenen met T1D zullen in eerste instantie deelnemen aan een voorlopige haalbaarheidsstudie waarin de dHmG wordt getest. Vervolgens zullen nog eens tien volwassenen met type 1 diabetes deelnemen aan het interventionele onderzoek waarin dHmG versus sHC wordt vergeleken. Omdat het huidige onderzoek een verkennend karakter heeft, werd er geen formele bepaling van de steekproefomvang berekend.

Studieprocedure en -schema:

Het onderzoek zal beginnen met een voorbereidende fase gericht op het evalueren van de veiligheid en haalbaarheid van de gecoördineerde dHmG (bestaande uit AID met handmatige toediening van glucagon) bij vijf volwassenen met de diagnose T1D. Na bevestiging van de veiligheidsgegevens door de data- en veiligheidsmonitoringraad, zullen tien volwassen deelnemers willekeurig worden toegewezen aan de volgorde waarin de modaliteiten (dHmG en sHC) zullen worden getest, na een korte verfijningsprocedure voor het algoritme.

Omschrijving studiedagen:

Bezoek 1 (screeningsbezoek): Nadat patiënten geïnformeerde toestemming hebben gegeven, wordt een week voorafgaand aan bezoek 2 een reeks onderzoeken en tests uitgevoerd, waaronder: medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, standaard 12-afleidingen ECG, klinische laboratoriumtests, detectie van asymptomatische hypoglykemie met behulp van een gevalideerde Spaanse versie van de Clarke Test-vragenlijst, een korte versie van de International Physical Activity Questionnaire voor alle deelnemers en METS-berekening (metabolische equivalenten).

Bezoek 2 (randomisatiebezoek en aanvullende inspanningstest): Als de uitkomst van het eerste bezoek gunstig is, komen patiënten in aanmerking voor deelname aan het onderzoek en worden ze gerandomiseerd. Ze zullen instructies krijgen over het gebruik van CGM gedurende twee weken van monitoring voorafgaand aan het begin van de experimentele studiebezoeken, inclusief systeemkalibratie en voorbereiding. Bovendien zal tijdens dit bezoek een stapsgewijze inspanningstest worden uitgevoerd om de optimale intensiteit voor de aerobe trainingssessies te bepalen.

Bezoeken 3 en 4 (interventiedagen): Elke proefpersoon ondergaat twee studiesessies, die elk een onaangekondigde aerobe inspanningstest en een aangekondigde maaltijduitdaging van 60 g koolhydraten omvatten. Het algoritme gebruikt de insuline/koolhydraatverhouding van het individu om de maaltijdinsulinebolus te berekenen zonder enige reductie. Deze sessies worden gepland met tussenpozen van 2-3 weken en willekeurig toegewezen. In de ene sessie zal de dHmG-configuratie voor glucosecontrole worden gebruikt, terwijl in de andere sessie de sHC zal worden gebruikt. Deelnemers dragen een CSII-systeem met het CGM-apparaat.

Bezoek 5 (vervolgbezoek): Proefpersonen moeten een vervolgbezoek bijwonen na voltooiing van de twee studiedagen. Tijdens dit bezoek zullen een lichamelijk onderzoek en laboratoriumveiligheidsvariabelen, zoals beschreven in Bezoek 1, worden herhaald.

Studieduur:

De verwachte duur van dit onderzoek zal vier maanden zijn, waarbij de rekrutering van proefpersonen gepland staat voor december 2023 en de voltooiing van de experimenten gepland is voor maart 2024.

ETHISCHE EN JURIDISCHE ASPECTEN

De procedures uiteengezet in dit onderzoeksprotocol, met betrekking tot de uitvoering, evaluatie en documentatie van dit onderzoek, zijn bedoeld om te garanderen dat de sponsor en onderzoeker (in dit geval dezelfde persoon) het principe van de richtlijnen voor goede klinische praktijken naleven en de Verklaring van Helsinki bij de uitvoering, evaluatie en documentatie van dit onderzoek. Het onderzoek zal ook worden uitgevoerd in overeenstemming met de lokale wettelijke vereisten.

Deze studie omvat het verzamelen en gebruiken van biologische monsters voor onderzoeksdoeleinden, in overeenstemming met de bepalingen van Wet 14/2007 betreffende biomedisch onderzoek en Koninklijk Besluit 1716/2011 betreffende biobanken.

Er wordt een document met geïnformeerde toestemming opgesteld dat zowel informatie over het onderzoek als het toestemmingsformulier bevat en aan de proefpersonen wordt gegeven. De documenten zullen in een voor de betrokkene begrijpelijke taal zijn gesteld en zullen specificeren wie de betrokkene zal informeren.

De onderzoeksdatabank zal geen informatie bevatten die de individuele identificatie van de studiedeelnemers mogelijk zou maken. De verkregen gegevens zullen uitsluitend worden gebruikt voor de doeleinden beschreven in dit onderzoeksproject. De informatie zal als vertrouwelijk worden behandeld en zal worden opgeslagen en verwerkt in overeenstemming met de bepalingen van EU-verordening 2016/679 van het Europees Parlement en de Raad van 27 april 2016 betreffende de bescherming van persoonsgegevens en het vrije verkeer van dergelijke gegevens, zoals evenals organieke wet 3/2018 van december.