Pacritinib in CMML

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten ≥18 jaar oud zijn op het moment dat zij het Informed Consent Form (ICF) ondertekenen.
• Deelnemers moeten vrijwillig een ICF ondertekenen.
• Deelnemers moeten een pathologisch bevestigde diagnose van chronische myelomonocytische leukemie hebben volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) of de internationale consensusclassificatie (ICC)
• Deelnemers moeten JAK-remmer-naïef zijn.
• Deelnemers kunnen hypomethylerend middel (HMA)-naïef zijn of kunnen met maximaal één eerdere cyclus worden behandeld.
• Deelnemers moeten proliferatieve CMML hebben (WBC ≥13 x 109/l) of CMML met een gemiddeld 2 of hoog risico hebben volgens het klinisch/moleculair CMML-specifiek prognostisch scoresysteem (CPSS-Mol).
• Deelnemers moeten een levensverwachting van minimaal 24 weken per onderzoeker hebben.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 3.
• Vrouwen die vruchtbaar kunnen zijn, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met azacitidine en gedurende 6 maanden na de laatste dosis, en mannen met vrouwelijke partners die vruchtbaar kunnen zijn, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met azacitidine en gedurende 3 maanden na de laatste dosis.
• Mannelijke deelnemers moeten akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode, te beginnen met de eerste dosis van de onderzoekstherapie tot en met 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoekstherapie.

• Moet een adequate orgaanfunctie hebben, zoals blijkt uit het volgende:

  • Totaal serumbilirubine ≤ 2,0 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij dit wordt overwogen als gevolg van betrokkenheid van leukemische organen, het syndroom van Gilbert of hemolyse.
  • Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3,0 x ULN.
  • Creatinineklaring (CrCl) van ≥30 ml/min.
  • PT of INR <=1,5x ULN en PTT of aPTT <=1,5x ULN.
  • ANC >= 500 cellen/μl.
• Mogelijkheid om zich te houden aan het studiebezoekschema en alle protocolvereisten.
• Begrijpelijkheid en bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Momenteel deelneemt en onderzoekstherapie krijgt of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel en onderzoekstherapie heeft gekregen of een onderzoeksapparaat heeft gebruikt binnen 2 weken of binnen 5 halfwaardetijden van het eerdere onderzoeksmiddel, afhankelijk van wat korter is, vanaf de eerste dosis van behandeling.
• Actieve Graft Versus Host Disease (GVHD), of elke GVHD die behandeling met immunosuppressie vereist, met uitzondering van lokale steroïden en systemische steroïden in een dosis gelijk aan prednison van 10 mg of minder en in een stabiele of afnemende dosis. Elke GVHD-behandeling (inclusief calcineurineremmers) moet ten minste 28 dagen vóór dag 1 van de onderzoeksbehandeling worden stopgezet.
• Systemische behandeling met een sterke CYP3A4-remmer of een sterke CYP450-inductor binnen 14 dagen vóór behandelingsdag 1 (zie bijlagen 13.7 en 13.8 voor een lijst van respectievelijk CYP3A4-remmers en CYP450-inductoren). Kortere wash-outperioden kunnen worden toegestaan ​​met goedkeuring van de studievoorzitter, op voorwaarde dat de wash-outperiode ten minste vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel bedraagt ​​vóór behandelingsdag 1.
• Andere invasieve maligniteiten in de afgelopen drie jaar, met uitzondering van curatief behandelde niet-melanome huidkanker, gelokaliseerde prostaatkanker, baarmoederhalskanker en elk curatief behandeld carcinoom in situ.

• Aanwezigheid van een actieve ernstige infectie.

  • Als tijdens de screeningperiode wordt vastgesteld dat een patiënt COVID-19 heeft, kunnen deelnemers in aanmerking komen als er naar de mening van de onderzoeker geen gevolgen van COVID-19 zijn waardoor de patiënt een hoger risico loopt om een ​​onderzoeksbehandeling te krijgen.
• Elke ernstige, onstabiele medische of psychiatrische aandoening die (naar het oordeel van de onderzoeker) de patiënt ervan zou weerhouden het formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen, of elke aandoening, inclusief de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de patiënt een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij om aan het onderzoek deel te nemen of het vermogen om de gegevens uit het onderzoek te interpreteren belemmert.
• Bekende geschiedenis van ongecontroleerd humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Een significante recente bloedingsgeschiedenis gedefinieerd als NCI CTCAE-graad ≥2 binnen 3 maanden voorafgaand aan behandelingsdag 1, tenzij versneld door een uitlokkende gebeurtenis (bijvoorbeeld een operatie, trauma of letsel).
• Systemische behandeling met medicijnen die het risico op bloedingen verhogen, waaronder anticoagulantia, bloedplaatjesaggregatieremmers (behalve aspirinedoseringen van ≤100 mg per dag), anti-vasculaire endotheliale groeifactor (anti-VEGF) middelen en dagelijks gebruik van COX-1-remmende middelen Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) binnen 14 dagen vóór de behandeling Dag 1.
• Elke voorgeschiedenis van cardiale aandoeningen van CTCAE-graad ≥2 binnen 6 maanden voorafgaand aan de behandeling. Dag 1. Patiënten met asymptomatische cardiovasculaire aandoeningen van graad 2, niet-dysritmie, kunnen worden overwogen voor opname, met goedkeuring van de studievoorzitter, als ze stabiel zijn en het onwaarschijnlijk is dat ze de veiligheid van de patiënt beïnvloeden. .
• Hartfalen anders dan NYHA-klasse I (asymptomatisch, zonder beperking).
• QT gecorrigeerd door de Fridericia-methode (QTcF) verlenging >480 ms of andere factoren die het risico op verlenging van het QT-interval verhogen (bijv. hypokaliëmie [gedefinieerd als serumkalium <3,0 mEq/l dat persistent is en ongevoelig voor correctie], of een voorgeschiedenis van lang QT-intervalsyndroom).
• Bekende actieve systemische hepatitis B- of C-infectie waarvoor behandeling nodig is of bekende cirrose.
• Is of heeft een direct familielid (bijvoorbeeld echtgeno(o)t(e), ouder/wettelijke voogd, broer of zus of kind) dat een onderzoekslocatie is of personeel van de farmaceutische sponsor dat rechtstreeks bij dit onderzoek betrokken is, tenzij er toekomstige IRB-goedkeuring (door de voorzitter of aangewezen persoon) wordt gegeven die een uitzondering mogelijk maakt aan dit criterium voor een specifieke deelnemer.
• Andere ontvangers van orgaantransplantaties dan beenmergtransplantaties.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Patiënten met een bekende gastro-intestinale ziekte of een eerdere gastro-intestinale procedure die de orale absorptie of tolerantie van pacritinib zou kunnen verstoren, inclusief slikproblemen, komen niet in aanmerking.