Pacritinib nella CMML

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere almeno 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
• I partecipanti devono firmare volontariamente un ICF.
• I partecipanti devono avere una diagnosi patologicamente confermata di leucemia mielomonocitica cronica secondo l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) o la classificazione di consenso internazionale (ICC)
• I partecipanti devono essere naïve agli inibitori JAK.
• I partecipanti possono essere naïve all'agente ipometilante (HMA) o possono essere trattati fino a un ciclo precedente.
• I partecipanti devono avere CMML proliferativo (WBC ≥13 x 109/L) o avere CMML a rischio intermedio 2 o alto in base al sistema di punteggio prognostico specifico per CMML clinico/molecolare (CPSS-Mol).
• I partecipanti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 24 settimane per sperimentatore.
• Stato di prestazione ECOG ≤ 3.
• Le donne potenzialmente riproduttive devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con azacitidina e per 6 mesi dopo l'ultima dose e gli uomini con partner femminili potenzialmente riproduttive devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con azacitidina e per 3 mesi dopo l'ultima dose.
• I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

• Deve avere una funzione d'organo adeguata come dimostrato da quanto segue:

  • Bilirubina totale sierica ≤ 2,0 x limite superiore della norma (ULN) a meno che non venga considerata a causa del coinvolgimento di organi leucemici, della sindrome di Gilbert o dell'emolisi.
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN.
  • Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min.
  • PT o INR <=1,5x ULN e PTT o aPTT <=1,5x ULN.
  • ANC >= 500 cellule/μL.
• Capacità di aderire al programma delle visite di studio e a tutti i requisiti del protocollo.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 2 settimane o entro 5 emivite del precedente agente sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più breve, della prima dose di trattamento.
• Malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD) o qualsiasi GVHD che richieda un trattamento con immunosoppressione, ad eccezione degli steroidi topici e sistemici a una dose equivalente a prednisone 10 mg o inferiore e a una dose stabile o decrescente. Qualsiasi trattamento GVHD (compresi gli inibitori della calcineurina) deve essere interrotto almeno 28 giorni prima del Giorno 1 del trattamento in studio.
• Trattamento sistemico con un potente inibitore del CYP3A4 o un potente induttore del CYP450 nei 14 giorni precedenti il ​​Giorno 1 del trattamento (vedere Appendice 13.7 e 13.8 per un elenco rispettivamente degli inibitori del CYP3A4 e degli induttori del CYP450). Periodi di washout più brevi possono essere consentiti con l'approvazione del presidente dello studio, a condizione che il periodo di washout sia pari ad almeno cinque emivite del farmaco prima del Giorno 1 di trattamento.
• Altri tumori maligni invasivi negli ultimi 3 anni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma trattato curativamente, della prostata localizzata, del cancro cervicale e di qualsiasi carcinoma in situ trattato curativamente.

• Presenza di infezione grave attiva.

  • Se viene identificato un paziente affetto da COVID-19 durante il periodo di screening, i partecipanti possono essere considerati idonei se, a giudizio dello sperimentatore, non vi sono sequele di COVID-19 che possano esporre il paziente a un rischio più elevato di ricevere un trattamento sperimentale.
• Qualsiasi condizione medica o psichiatrica grave e instabile che impedirebbe, (a giudizio dello sperimentatore) al paziente di firmare il modulo di consenso informato o qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il paziente a un rischio inaccettabile se fosse partecipare allo studio o confondere la capacità di interpretare i dati dello studio.
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non controllato.
• Anamnesi recente significativa di sanguinamento definita come grado NCI CTCAE ≥ 2 nei 3 mesi precedenti il ​​giorno 1 del trattamento, a meno che non sia precipitata da un evento scatenante (ad es. intervento chirurgico, trauma o lesione).
• Trattamento sistemico con farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento, inclusi anticoagulanti, agenti antipiastrinici (ad eccezione di dosaggi di aspirina ≤100 mg al giorno), agenti anti-fattore di crescita endoteliale vascolare (anti-VEGF) e uso quotidiano di inibitori della COX-1 Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) nei 14 giorni precedenti il ​​trattamento Giorno 1.
• Qualsiasi storia di condizioni cardiache di grado ≥ 2 CTCAE nei 6 mesi precedenti il ​​giorno 1 del trattamento. I pazienti con condizioni cardiovascolari asintomatiche di grado 2 non aritmia possono essere presi in considerazione per l'inclusione, con l'approvazione del presidente dello studio, se stabili e se è improbabile che incidano sulla sicurezza del paziente .
• Insufficienza cardiaca diversa dalla classe NYHA I (asintomatica, senza limitazioni).
• QT corretto con il metodo Fridericia (QTcF) prolungamento >480 ms o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT (ad esempio, ipokaliemia [definita come potassio sierico <3,0 mEq/L persistente e refrattario alla correzione], o storia di sindrome dell'intervallo QT lungo).
• Infezione sistemica attiva nota da epatite B o C che richiede terapia o cirrosi nota.
• È o ha un familiare stretto (ad esempio, coniuge, genitore/tutore legale, fratello o figlio) che è il personale del centro di sperimentazione o dello sponsor farmaceutico direttamente coinvolto in questo studio, a meno che non venga concessa la futura approvazione dell'IRB (dal presidente o dal designato) che consenta un'eccezione a questo criterio per un partecipante specifico.
• Riceventi di trapianto di organi diversi dal trapianto di midollo osseo.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• I pazienti con malattia gastrointestinale (GI) nota o con precedenti procedure gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di pacritinib, inclusa difficoltà di deglutizione, non sono idonei.