Pacritinib en CMML

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener ≥18 años de edad al momento de firmar el Formulario de Consentimiento Informado (CIF).
• Los participantes deberán firmar voluntariamente un MCI.
• Los participantes deben tener un diagnóstico patológicamente confirmado de leucemia mielomonocítica crónica según la Organización Mundial de la Salud (OMS) o la Clasificación de Consenso Internacional (ICC).
• Los participantes deben no haber recibido nunca inhibidores de JAK.
• Los participantes pueden no haber recibido previamente agentes hipometilantes (HMA) o pueden ser tratados con hasta un ciclo previo.
• Los participantes deben tener CMML proliferativa (WBC ≥13 x 109/L) o tener CMML de riesgo intermedio-2 o alto según el sistema de puntuación de pronóstico específico de CMML clínico/molecular (CPSS-Mol).
• Los participantes deben tener una esperanza de vida de al menos 24 semanas por investigador.
• Estado funcional ECOG ≤ 3.
• Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con azacitidina y durante 6 meses después de la última dosis y los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con azacitidina y durante 3 meses después de la última dosis.
• Los participantes masculinos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 90 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

• Debe tener una función orgánica adecuada como lo demuestra lo siguiente:

  • Bilirrubina sérica total ≤ 2,0 x el límite superior normal (LSN) a menos que se considere debido a afectación de órganos leucémicos, síndrome de Gilbert o hemólisis.
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 x LSN.
  • Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥30 ml/min.
  • PT o INR <=1,5x LSN y PTT o aPTT <=1,5x LSN.
  • RAN >= 500 células/μL.
• Capacidad para cumplir con el cronograma de visitas del estudio y todos los requisitos del protocolo.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Actualmente participa y recibe la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 2 semanas o dentro de las 5 vidas medias del agente en investigación anterior, lo que sea más corto, de la primera dosis de tratamiento.
• Enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH), o cualquier EICH que requiera tratamiento con inmunosupresión, con excepción de los esteroides tópicos y los esteroides sistémicos en una dosis equivalente a 10 mg de prednisona o menos y en una dosis estable o decreciente. Cualquier tratamiento de GVHD (incluidos los inhibidores de la calcineurina) debe suspenderse al menos 28 días antes del día 1 del tratamiento del estudio.
• Tratamiento sistémico con un inhibidor potente de CYP3A4 o un inductor potente de CYP450 dentro de los 14 días anteriores al día 1 del tratamiento (consulte el Apéndice 13.7 y 13.8 para obtener una lista de inhibidores de CYP3A4 e inductores de CYP450, respectivamente). Se pueden permitir períodos de lavado más cortos con la aprobación del director del estudio, siempre que el período de lavado sea de al menos cinco vidas medias del fármaco antes del día 1 del tratamiento.
• Otras neoplasias malignas invasivas en los últimos 3 años, excepto cáncer de piel no melanoma tratado curativamente, próstata localizado, cáncer de cuello uterino y cualquier carcinoma in situ tratado curativamente.

• Presencia de infección grave activa.

  • Si se identifica que un paciente tiene COVID-19 durante el período de selección, los participantes pueden considerarse elegibles si, en opinión del investigador, no hay secuelas de COVID-19 que puedan colocar al paciente en mayor riesgo de recibir el tratamiento en investigación.
• Cualquier condición médica o psiquiátrica grave e inestable que impediría (según lo juzgue el investigador) que el paciente firme el formulario de consentimiento informado o cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al paciente en un riesgo inaceptable si estuviera participar en el estudio o confunde la capacidad de interpretar datos del estudio.
• Historia conocida de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) no controlado.
• Historial de hemorragia reciente significativa definida como grado NCI CTCAE ≥2 dentro de los 3 meses anteriores al día 1 del tratamiento, a menos que sea precipitado por un evento desencadenante (p. ej., cirugía, traumatismo o lesión).
• Tratamiento sistémico con medicamentos que aumentan el riesgo de hemorragia, incluidos anticoagulantes, agentes antiplaquetarios (excepto dosis de aspirina de ≤100 mg por día), agentes antifactor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF) y uso diario de inhibidores de la COX-1. Medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) dentro de los 14 días anteriores al día 1 del tratamiento.
• Cualquier antecedente de afecciones cardíacas de grado CTCAE ≥2 dentro de los 6 meses anteriores al día 1 del tratamiento. Se puede considerar la inclusión de pacientes con afecciones cardiovasculares asintomáticas de grado 2 sin arritmia, con la aprobación del director del estudio, si están estables y es poco probable que afecten la seguridad del paciente. .
• Insuficiencia cardíaca distinta a la clase I de la NYHA (asintomática, sin limitación).
• Prolongación del QT corregido por el método de Fridericia (QTcF) >480 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT (p. ej., hipopotasemia [definida como potasio sérico <3,0 mEq/L que es persistente y refractario a la corrección], o antecedentes de síndrome del intervalo QT largo).
• Infección sistémica activa conocida por hepatitis B o C que requiere tratamiento o cirrosis conocida.
• Es o tiene un familiar inmediato (por ejemplo, cónyuge, padre/tutor legal, hermano o hijo) que sea personal del sitio de investigación o del patrocinador farmacéutico directamente involucrado en este ensayo, a menos que se otorgue la aprobación prospectiva del IRB (por el presidente o la persona designada) que permita una excepción. a este criterio para un participante específico.
• Receptores de trasplantes de órganos distintos del trasplante de médula ósea.
• Mujeres que estén embarazadas o en período de lactancia.
• Los pacientes con enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimiento GI previo que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia de pacritinib, incluida la dificultad para tragar, no son elegibles.