Pakritinib v CMML

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) ≥18 let.
• Účastníci musí dobrovolně podepsat ICF.
• Účastníci musí mít patologicky potvrzenou diagnózu chronické myelomonocytární leukémie podle Světové zdravotnické organizace (WHO) nebo Mezinárodní klasifikace konsensu (ICC).
• Účastníci musí být naivní inhibitory JAK.
• Účastníci mohou být naivní hypomethylační látkou (HMA) nebo mohou být léčeni až jedním předchozím cyklem.
• Účastníci musí mít buď proliferativní CMML (WBC ≥13 x 109/L), nebo mít CMML se středním-2 nebo vysokým rizikem podle klinického/molekulárního prognostického skórovacího systému specifického pro CMML (CPSS-Mol).
• Účastníci musí mít předpokládanou délku života alespoň 24 týdnů na jednoho zkoušejícího.
• Stav výkonu ECOG ≤ 3.
• Ženy s reprodukčním potenciálem by měly používat účinnou antikoncepci během léčby azacitidinem a po dobu 6 měsíců po poslední dávce a muži s partnerkami s reprodukčním potenciálem by měli používat účinnou antikoncepci během léčby azacitidinem a po dobu 3 měsíců po poslední dávce.
• Mužští účastníci by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 90 dnů po poslední dávce studované terapie.

• Musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak je prokázáno následujícím:

  • Celkový bilirubin v séru ≤ 2,0 x horní hranice normálu (ULN), pokud se to nezvažuje z důvodu postižení leukemických orgánů, Gilbertova syndromu nebo hemolýzy.
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 x ULN.
  • Clearance kreatininu (CrCl) ≥30 ml/min.
  • PT nebo INR <=1,5x ULN a PTT nebo aPTT <=1,5x ULN.
  • ANC >= 500 buněk/μL.
• Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a všechny požadavky protokolu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• se v současné době účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a absolvoval studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 2 týdnů nebo do 5 poločasů předchozího hodnoceného agens, podle toho, co je kratší, od první dávky léčba.
• Active Graft Versus Host Disease (GVHD) nebo jakákoli GVHD vyžadující léčbu imunosupresí, s výjimkou topických steroidů a systémových steroidů v dávce ekvivalentní prednisonu 10 mg nebo méně a ve stabilní nebo klesající dávce. Jakákoli léčba GVHD (včetně inhibitorů kalcineurinu) musí být přerušena alespoň 28 dní před 1. dnem studijní léčby.
• Systémová léčba silným inhibitorem CYP3A4 nebo silným induktorem CYP450 během 14 dnů před 1. dnem léčby (seznam inhibitorů CYP3A4 a induktorů CYP450 viz dodatek 13.7 a 13.8). Kratší vymývací období může být povoleno se souhlasem vedoucího studie za předpokladu, že vymývací období je alespoň pět poločasů léčiva před léčebným dnem 1.
• Jiné invazivní malignity během posledních 3 let, kromě kurativně léčeného nemelanomového karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty, karcinomu děložního čípku a jakéhokoli kurativního karcinomu in situ.

• Přítomnost aktivní závažné infekce.

  • Pokud je u pacienta během období screeningu identifikováno, že má COVID-19, mohou být účastníci považováni za způsobilé, pokud podle názoru zkoušejícího neexistují žádné následky COVID-19, které by pacienta mohly vystavit vyššímu riziku, že bude léčen.
• Jakýkoli vážný, nestabilní zdravotní nebo psychiatrický stav, který by zabránil (podle zkoušejícího) pacientovi podepsat formulář informovaného souhlasu, nebo jakýkoli stav, včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, který vystavuje pacienta nepřijatelnému riziku, pokud by byl účastnit se studie nebo zmást schopnost interpretovat data ze studie.
• Známá anamnéza viru nekontrolované lidské imunodeficience (HIV).
• Významné nedávné krvácení v anamnéze definované jako NCI CTCAE stupeň ≥2 během 3 měsíců před léčebným dnem 1, pokud nebylo vyvoláno vyvolávající událostí (např. chirurgický zákrok, trauma nebo zranění).
• Systémová léčba léky, které zvyšují riziko krvácení, včetně antikoagulancií, protidestičkových látek (s výjimkou aspirinu v dávkách ≤ 100 mg denně), látek proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (anti-VEGF) a každodenního užívání inhibitorů COX-1 Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) během 14 dnů před léčbou 1. den.
• Jakákoli anamnéza srdečních stavů CTCAE stupně ≥2 během 6 měsíců před léčbou 1. den. Pacienti s asymptomatickými kardiovaskulárními stavy bez dysrytmie stupně 2 mohou být zváženi pro zařazení se souhlasem vedoucího studie, pokud jsou stabilní a je nepravděpodobné, že by ovlivnily bezpečnost pacienta .
• Srdeční selhání jiné než NYHA třídy I (asymptomatické, bez omezení).
• QT korigovaný metodou Fridericia (QTcF) prodloužení > 480 ms nebo jiné faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT intervalu (např. hypokalémie [definovaná jako sérový draslík < 3,0 mEq/l, který je perzistentní a odolný vůči korekci], nebo anamnéza syndrom dlouhého QT intervalu).
• Známá aktivní systémová infekce hepatitidy B nebo C vyžadující léčbu nebo známá cirhóza.
• Je nebo má nejbližšího rodinného příslušníka (např. manžela/manželku, rodiče/zákonného zástupce, sourozence nebo dítě), který je zaměstnancem výzkumného pracoviště nebo farmaceutickým sponzorem přímo zapojeným do této studie, pokud není udělen potenciální souhlas IRB (předsedou nebo pověřenou osobou) umožňující výjimku na toto kritérium pro konkrétního účastníka.
• Příjemci transplantovaných orgánů kromě transplantace kostní dřeně.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Pacienti se známým gastrointestinálním (GI) onemocněním nebo předchozím GI zákrokem, který by mohl interferovat s perorální absorpcí nebo tolerancí pakritinibu, včetně potíží s polykáním, nejsou způsobilí.