Pakritinib a CMML-ben

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek legalább 18 évesnek kell lenniük az informált beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásának időpontjában.
• A résztvevőknek önkéntesen alá kell írniuk az ICF-et.
• A résztvevőknek az Egészségügyi Világszervezet (WHO) vagy a Nemzetközi Konszenzus Osztályozása (ICC) szerint kórosan megerősített diagnózissal kell rendelkezniük a krónikus myelomonocytás leukémiában.
• A résztvevőknek nem kell JAK-gátlót kezelniük.
• A résztvevők nem részesültek hipometiláló szerrel (HMA), vagy akár egy korábbi ciklussal is kezelhetők.
• A résztvevőknek vagy proliferatív CMML-lel (WBC ≥13 x 109/L), vagy közepes 2-es vagy magas kockázatú CMML-lel kell rendelkezniük a klinikai/molekuláris CMML-specifikus prognosztikai pontozási rendszer (CPSS-Mol) szerint.
• A résztvevők várható élettartama vizsgálónként legalább 24 hét.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 3.
• A szaporodóképes nőstényeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az azacitidin-kezelés alatt és az utolsó adag után 6 hónapig, a nemzőképes női partnerekkel rendelkező férfiaknak pedig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az azacitidin-kezelés alatt és 3 hónapig az utolsó adag után.
• A férfi résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 90 napig.

• Megfelelő szervműködéssel kell rendelkeznie, amint azt a következők igazolják:

  • A szérum összbilirubin értéke ≤ 2,0-szerese a normál felső határának (ULN), hacsak nem leukémiás szervi érintettség, Gilbert-szindróma vagy hemolízis miatt tartják.
  • Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 3,0 x ULN.
  • Kreatinin-clearance (CrCl) ≥30 ml/perc.
  • PT vagy INR <=1,5x ULN és PTT vagy aPTT <=1,5x ULN.
  • ANC >= 500 sejt/μL.
• Képes betartani a tanulmányút ütemtervét és az összes protokollkövetelményt.
• Megértési képesség és hajlandóság az írásos beleegyező nyilatkozat aláírására.

Kizárási kritériumok:

• Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt az előző vizsgálati szer első adagjának beadásától számított 2 héten belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb. kezelés.
• Active Graft Versus Host Disease (GVHD) vagy bármely olyan GVHD, amely immunszuppressziós kezelést igényel, kivéve a helyileg alkalmazott szteroidokat és a szisztémás szteroidokat 10 mg-os vagy annál kisebb prednizonnal egyenértékű dózisban és stabil vagy csökkenő dózisban. Bármilyen GVHD-kezelést (beleértve a kalcineurin-gátlókat is) fel kell függeszteni legalább 28 nappal a vizsgálati kezelés 1. napja előtt.
• Szisztémás kezelés erős CYP3A4 gátlóval vagy erős CYP450 induktorral a kezelést megelőző 14 napon belül az 1. napon (a CYP3A4 inhibitorok és CYP450 induktorok listáját lásd a 13.7 és 13.8 mellékletben). A vizsgálati elnök jóváhagyásával rövidebb kiürülési periódusok is megengedettek, feltéve, hogy a kiürülési időszak legalább öt felezési ideje a gyógyszernek az 1. napon történő kezelés előtt.
• Egyéb invazív rosszindulatú daganatok az elmúlt 3 évben, kivéve a gyógyítólag kezelt, nem melanómás bőrrákot, a lokalizált prosztatarákot, a méhnyakrákot és minden gyógyítólag kezelt in situ karcinómát.

• Aktív súlyos fertőzés jelenléte.

  • Ha egy betegnél a szűrési időszak során COVID-19-fertőzöttnek bizonyulnak, a résztvevők akkor tekinthetők alkalmasnak, ha a vizsgáló véleménye szerint nincsenek olyan COVID-19-következmények, amelyek miatt a betegnél nagyobb a kockázata annak, hogy vizsgálati kezelésben részesüljön.
• Bármilyen súlyos, instabil egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, amely megakadályozná (a vizsgáló megítélése szerint) a beteget abban, hogy aláírja a beleegyező nyilatkozatot, vagy bármely olyan állapot, beleértve a laboratóriumi eltérések jelenlétét, amely elfogadhatatlan kockázatnak teszi ki a beteget, ha részt vesz a vizsgálatban, vagy megzavarja a vizsgálatból származó adatok értelmezésének képességét.
• Ismert, hogy a kórtörténetben előfordult ellenőrizetlen humán immundeficiencia vírus (HIV).
• Jelentős közelmúltbeli vérzés, amelyet NCI CTCAE fokozatként ≥2-es fokozatnak definiálnak a kezelést megelőző 3 hónapon belül, az 1. napon, kivéve, ha ezt valamilyen provokáló esemény (pl. műtét, trauma vagy sérülés) váltotta ki.
• Szisztémás kezelés olyan gyógyszerekkel, amelyek növelik a vérzés kockázatát, beleértve az antikoagulánsokat, a vérlemezke-aggregációt gátló szereket (kivéve a napi ≤100 mg-os aszpirint), az anti-vascularis endothelialis növekedési faktort (anti-VEGF) és a COX-1 gátló szerek napi használatát. Nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) a kezelést megelőző 14 napon belül 1. nap.
• Bármilyen anamnézisben szereplő CTCAE ≥2 fokozatú szívbetegség a kezelést megelőző 6 hónapon belül 1. nap. Tünetmentes, 2. fokozatú, nem dysrhythmiás szív-érrendszeri állapotokban szenvedő betegek felvétele mérlegelhető a vizsgálati elnök jóváhagyásával, ha azok stabilak és nem valószínű, hogy befolyásolják a betegbiztonságot .
• A NYHA I. osztálytól eltérő szívelégtelenség (tünetmentes, korlátozás nélkül).
• Fridericia-módszerrel (QTcF) korrigált QT-megnyúlás >480 ms vagy egyéb olyan tényezők, amelyek növelik a QT-szakasz megnyúlásának kockázatát (pl. hipokalémia [a szérum kálium <3,0 mEq/l meghatározása, amely perzisztens és nem reagál a korrekcióra], vagy a kórtörténetben hosszú QT intervallum szindróma).
• Ismert aktív szisztémás hepatitis B vagy C fertőzés, amely kezelést igényel, vagy ismert cirrhosis.
• Van-e vagy van közvetlen családtagja (például házastárs, szülő/törvényes gyám, testvér vagy gyermek), aki a vizsgálat helyszíne vagy a gyógyszerszponzor személyzete közvetlenül részt vesz ebben a vizsgálatban, kivéve, ha a leendő IRB jóváhagyása (elnök vagy megbízott részéről) kivételt tesz lehetővé. erre a kritériumra egy adott résztvevő esetében.
• A csontvelő-transzplantáción kívüli szervátültetésben részesülők.
• Terhes vagy szoptató nők.
• Azok a betegek, akiknek ismert gyomor-bélrendszeri (GI) betegségük van, vagy olyan korábbi GI-eljárásban szenvednek, amely megzavarhatja a pakritinib szájon át történő felszívódását vagy toleranciáját, beleértve a nyelési nehézséget is, nem alkalmasak.