Het Internationale PERForator ANeurysma Register (PERFAN) (PERFAN)

1. Achtergrond en huidige stand van het onderzoek

   Lenticulostriate en basilicumperforatoraneurysma's zijn uiterst zeldzame subtypes van intracraniale aneurysma's. De afgelopen jaren is het aantal diagnoses toegenomen als gevolg van de vooruitgang in de beeldtechnologie. Hun lage incidentie heeft echter een aanzienlijke leemte achtergelaten in het begrip van hun natuurlijke beloop, diagnostische evaluatie, behandeling en klinische resultaten. Tot op heden bestaat de beschikbare literatuur voornamelijk uit casusrapporten of kleine casusreeksen, met slechts een beperkt aantal systematische reviews, zoals die over lenticulostriate aneurysma's (112 gevallen) en basale perforatoraneurysma's (54 patiënten).

   De meest voorkomende presentatie van perforatoraneurysma's is een ruptuur, hoewel niet-gerupteerde aneurysma's kunnen worden gediagnosticeerd als een incidentele bevinding of als de oorzaak van compressiesymptomen. Initiële angiografie slaagt er niet in om ongeveer 30% -60% van de perforatoraneurysma's te identificeren. Er zijn verschillende behandelingsbenaderingen gerapporteerd, waaronder chirurgie en verschillende endovasculaire technieken zoals oprollen, embolisatie met vloeibare embolische middelen, stroomomleiders en zelfs elektrotrombose met een microgeleidedraad. Alle invasieve strategieën brengen echter inherente periprocedurele risico's met zich mee die zorgvuldig moeten worden afgewogen tegen het gerapporteerde hoge percentage gunstige resultaten bij conservatief behandelde patiënten.

   Ondanks de groeiende belangstelling en kennis op dit gebied ontbreekt het nog steeds aan een internationaal multicenter register dat patiëntkenmerken, beeldvorming, follow-upprotocollen, behandelstrategieën en uitkomsten voor zowel gescheurde als niet-gescheurde intracraniale perforatoraneurysma's omvat.

2. Onderzoeksvragen, hypothesen en doelstellingen

   De onderzoeksvragen van deze verkenning zijn:

   • Een vergelijkende analyse uitvoeren van klinische kenmerken en uitkomsten bij patiënten met intracraniale lenticulostriate en basilicumperforatoraneurysma's die conservatief, endovasculair en chirurgisch zijn behandeld.
   • Om de grootte en exacte locatie van lenticulostriate en basale intracraniale perforatoraneurysma's te beoordelen.
   • Om informatie te verzamelen over het specifieke type endovasculaire behandeling dat wordt toegepast.
   • Om patiënten met overwegend perimesencefalische SAH met een perforatoraneurysma te vergelijken met patiënten zonder aneurysma.
   • Om het optreden van spontane occlusie te onderzoeken bij conservatief behandelde aneurysma's.
   • Een kernlaboratoriumanalyse uitvoeren van lenticulostriate en basale intracraniale perforatoraneurysmata met behulp van verschillende beeldvormingsmodaliteiten, waaronder computertomografie (CT), magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), 2D digitale subtractie-angiografie (DSA) en 3D DSA.
   • Om waargenomen veranderingen van lenticulostriate en basale perforatoraneurysmata te beoordelen en te documenteren (bijv. grootte) op vervolgbeeldvorming.
   • Om het verband tussen de grootte van het aneurysma en de incidentie van bloedingen te onderzoeken.

3. Methoden

   3.1 Studiepopulatie

   Dit is een internationaal, multicenter, gemengd-retrospectief-prospectief verkennend observationeel onderzoek.

   Tot nu toe nemen in Zwitserland het Inselspital, het Universitair Ziekenhuis Basel, het Universitair Ziekenhuis Lausanne, het Regionaal Ziekenhuis van Lugano en het Kantonaal Ziekenhuis St. Gallen deel aan dit onderzoek en hebben ze ethische goedkeuring gekregen. Bovendien hebben sinds de start van het onderzoek begin november 2023 al 15 internationale centra hun interesse in deelname kenbaar gemaakt. Er zal contact worden opgenomen met meer centra wereldwijd via een distributielijst [European Society of Minimally Invasive Neurological Therapy (ESMINT); Society of Neurointerventional Surgery (SNIS)] en uitgenodigd om deel te nemen. De onderzoekers schatten dat in 2025 ongeveer 20 tot 30 centra wereldwijd zullen deelnemen, met een geschatte totale steekproefomvang van 200 tot 300 patiënten. De analyse zal gebaseerd zijn op een onderzoek (zie hieronder voor de opgenomen gegevens) dat specifiek voor dit onderzoek is ontworpen en wordt ingevuld door lokale neuroradiologen, neurologen of neurochirurgen die betrokken zijn bij de behandeling van intracraniale perforatoraneurysma's. De primaire behandelende arts zal de klinische gegevens beoordelen van patiënten met intracraniale perforatoraneurysma's die conservatief, endovasculair of operatief zijn behandeld. De onderzoeksleider en -coördinatie, evenals de radiologische en statistische analyses zullen worden uitgevoerd door het team van het Inselspital, Bern, Zwitserland.

   3.2 Basislijnkenmerken, beeldvariabelen, behandelingsvariabelen en uitkomstvariabelen

   Gegevens omvatten:

   • Leeftijd, geslacht, relevante comorbiditeiten zoals b.v. hypertensie, arterioveneuze malformatie (AVM), Moya-Moya, initiële klinische presentatie (incidenteel vs. hemorragisch). In geval van een hemorragische presentatie zal het type bloeding [SAH, perimesencefale subarachnoïdale bloeding (pmSAH), intraventriculaire bloeding (IVH) of intracerebrale bloeding (ICH)] worden gedocumenteerd.
   • Type initiële diagnostische modaliteit (CT, MRI, DSA).
   • Perforatoraneurysma geïdentificeerd tijdens de initiële diagnostische modaliteit.
   • Type behandeling (chirurgisch vs. endovasculair). In geval van endovasculaire behandeling specifiek type [oprollen, n-butylcyanoacrylaat (NBCA), ethyleenvinylalcohol (EVOH), stroomomleider, elektrocoagulatie, andere].
   • Gemodificeerde Rankin Scale (mRS) vóór en na de behandeling.

   Klinische eindpunten zijn onder meer:

   • mRS drie maanden na de initiële diagnose van een intracraniaal perforatoraneurysma
   • mRS bij laatste follow-up (inclusief tijdstip van laatste follow-up na diagnose)
   • Breuk/herruptuur van het indexaneurysma als resultaat van een tijdgebeurtenis

   Veiligheidseindpunten zijn onder meer:

   • Overlijden tijdens het acute ziekenhuisverblijf
   • Overlijden tot 90 dagen (gerelateerd aan het indexaneurysma)
   • Ischemische beroerte (op basis van beeldvorming)
   • Periprocedurele en postprocedurele complicaties bij patiënten die een endovasculaire of chirurgische behandeling ondergaan.

   Werkzaamheid eindpunt

   • Voor patiënten die een behandeling ondergaan: beoordeling van aneurysma-occlusie na de behandeling en beschikbare follow-ups.

   3.3 Gegevensoverdracht en opslag (Medical-Blocks® en REDCap)

   Beeldvormingsgegevens van alle externe deelnemende centra worden veilig overgedragen via en opgeslagen op Medical-Blocks® (https://mb-neuro.medical-blocks.ch). Dit cloudgebaseerde platform voor opslag, anonimisering en uitwisseling van medische beelden op neurogebied (MB-Neuro) wordt aangeboden door het Inselspital Bern. Het platform biedt de nodige interfaces om via verschillende Application Programming Interfaces (API's) te communiceren met andere veilige en geavanceerde IT-omgevingen. Er wordt gebruik gemaakt van Secure Sockets Layers (SSL) met 256-bit encryptie, wat voldoet aan de regelgeving van KlinV. (Verordnung über Klinische Versuche) Art. 18 en HFV (Humanforschungsverordnung) Art. 5 van de Zwitserse verordening inzake de opslag van gezondheidsgerelateerde persoonsgegevens en biologisch materiaal. De klinische datasets worden op geanonimiseerde wijze (overeenkomstig de geanonimiseerde beeldgegevens) verstrekt door de arts die primair betrokken is bij het patiëntenbeheer van de deelnemende centra en ingevoerd en opgeslagen in REDCap.

4. Steekproefomvang en statistische analyses

Dit is een verkennend onderzoek. De onderzoekers schatten dat ongeveer 20 tot 30 centra wereldwijd zullen deelnemen, met een geschatte totale steekproefomvang van 200 tot 300 patiënten.

Categorische variabelen worden gepresenteerd als getallen en percentages, en continue variabelen als medianen, interkwartielafstand (IQR). Fisher's exact zal worden gebruikt voor de categorische en Mann-Whitney U-test of Kruskal-Wallis-test voor continue variabelen. Logistische regressieresultaten worden weergegeven als odds ratio's (OR) voor eenvoudige regressie of aangepaste OR (aOR) voor multinomiale regressieanalyses, met de bijbehorende 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's). Omdat het om een ​​verkennend onderzoek gaat, kunnen er geen conclusies over de significantie worden getrokken. Daarom wordt een p-waarde < 0,05 geïnterpreteerd als een trend. Alle analyses worden uitgevoerd met behulp van gevestigde statistische software, waaronder R 4.01 of nieuwer, Python 3.83 of nieuwer, Stata 16 en/of Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 27.00 of nieuwer.