Das Internationale PERForator-ANeurysma-Register (PERFAN) (PERFAN)

1. Hintergrund und aktueller Forschungsstand

   Lentikulostriäre und Basilar-Perforator-Aneurysmen sind äußerst seltene Subtypen intrakranieller Aneurysmen. In den letzten Jahren kam es aufgrund der Fortschritte in der Bildgebungstechnologie zu einer Zunahme ihrer Diagnosen. Allerdings hat ihre geringe Inzidenz zu einer erheblichen Lücke im Verständnis ihres natürlichen Verlaufs, ihrer diagnostischen Bewertung, ihres Managements und ihrer klinischen Ergebnisse geführt. Bisher besteht die verfügbare Literatur hauptsächlich aus Fallberichten oder kleinen Fallserien, mit nur einer begrenzten Anzahl systematischer Übersichten, beispielsweise zu lentikulostriatischen Aneurysmen (112 Fälle) und Basilar-Perforator-Aneurysmen (54 Patienten).

   Das häufigste Erscheinungsbild eines perforatorischen Aneurysmas ist eine Ruptur, obwohl nicht rupturierte Aneurysmen als Zufallsbefund oder als Ursache für Kompressionssymptome diagnostiziert werden können. Die anfängliche Angiographie kann etwa 30–60 % der Perforans-Aneurysmen nicht identifizieren. Es wurden verschiedene Behandlungsansätze beschrieben, darunter chirurgische Eingriffe und verschiedene endovaskuläre Techniken wie Coiling, Embolisation mit flüssigen Emboliemitteln, Flussumlenker und sogar Elektrothrombose mit einem Mikroführungsdraht. Alle invasiven Strategien weisen jedoch inhärente periprozedurale Risiken auf, die sorgfältig gegen die insgesamt hohe Rate an günstigen Ergebnissen bei konservativ behandelten Patienten abgewogen werden müssen.

   Trotz des wachsenden Interesses und Wissens auf diesem Gebiet fehlt immer noch ein internationales multizentrisches Register, das grundlegende Patientenmerkmale, Bildgebung, Nachsorgeprotokolle, Behandlungsstrategien und Ergebnisse sowohl für rupturierte als auch für nicht rupturierte intrakranielle Perforatoraneurysmen umfasst.

2. Forschungsfragen, Hypothesen und Ziele

   Die Forschungsfragen dieser explorativen Studie sind:

   • Durchführung einer vergleichenden Analyse der klinischen Merkmale und Ergebnisse bei Patienten mit intrakraniellen lentikulostriatischen und Basilar-Perforator-Aneurysmen, die konservativ, endovaskulär und chirurgisch behandelt wurden.
   • Zur Beurteilung der Größe und der genauen Lage von lentikulostriatischen und basilären intrakraniellen Perforatoraneurysmen.
   • Um Informationen über die spezifische Art der eingesetzten endovaskulären Behandlung zu sammeln.
   • Vergleich von Patienten mit überwiegend perimesenzephaler SAB, die ein Perforans-Aneurysma aufweisen, und Patienten ohne Aneurysma.
   • Es sollte das Auftreten eines spontanen Verschlusses bei konservativ behandelten Aneurysmen untersucht werden.
   • Durchführung einer Kernlaboranalyse von lentikulostriatischen und basilaren intrakraniellen Perforatoraneurysmen unter Verwendung verschiedener Bildgebungsmodalitäten, einschließlich Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT), 2D-Digital-Subtraktionsangiographie (DSA) und 3D-DSA.
   • Zur Überprüfung und Dokumentation beobachteter Veränderungen von Aneurysmen des Lentikulostriatums und des Basilarperforators (z. B. Größe) bei der Nachuntersuchung.
   • Es sollte der Zusammenhang zwischen der Größe des Aneurysmas und dem Auftreten von Blutungen untersucht werden.

3. Methoden

   3.1 Studienpopulation

   Hierbei handelt es sich um eine internationale, multizentrische, gemischt retrospektiv-prospektive explorative Beobachtungsstudie.

   Bisher sind in der Schweiz das Inselspital, das Universitätsspital Basel, das Universitätsspital Lausanne, das Regionalspital Lugano und das Kantonsspital St. Gallen an dieser Studie beteiligt und haben eine ethische Zulassung erhalten. Darüber hinaus haben seit Beginn der Studie Anfang November 2023 bereits 15 internationale Zentren ihr Interesse an einer Teilnahme bekundet. Weitere Zentren weltweit werden über eine Verteilerliste kontaktiert [European Society of Minimally Invasive Neurological Therapy (ESMINT); Society of Neurointerventional Surgery (SNIS)] und zur Teilnahme eingeladen. Die Forscher schätzen, dass bis 2025 weltweit etwa 20 bis 30 Zentren mit einer geschätzten Gesamtstichprobengröße von 200 bis 300 Patienten teilnehmen werden. Die Analyse basiert auf einer Umfrage (siehe unten für die enthaltenen Daten), die speziell für diese Studie entwickelt und von örtlichen Neuroradiologen, Neurologen oder Neurochirurgen durchgeführt wurde, die an der Behandlung von intrakraniellen Perforator-Aneurysmen beteiligt sind. Der primär behandelnde Arzt überprüft die klinischen Unterlagen von Patienten mit intrakraniellen Perforatoraneurysmen, die konservativ, endovaskulär oder chirurgisch behandelt wurden. Die Studienleitung und -koordination sowie die radiologische und statistische Analyse werden vom Team am Inselspital Bern, Schweiz, durchgeführt.

   3.2 Ausgangsmerkmale, Bildgebungsvariablen, Behandlungsvariablen und Ergebnisvariablen

   Zu den Daten gehören:

   • Alter, Geschlecht, relevante Begleiterkrankungen wie z.B. Bluthochdruck, arteriovenöse Malformation (AVM), Moya-Moya, erste klinische Präsentation (zufällig vs. hämorrhagisch). Im Falle einer hämorrhagischen Präsentation wird die Art der Blutung [SAB, perimesenzephale Subarachnoidalblutung (pmSAH), intraventrikuläre Blutung (IVH) oder intrazerebrale Blutung (ICH)] dokumentiert.
   • Art der ersten diagnostischen Modalität (CT, MRT, DSA).
   • Perforator-Aneurysma wurde bei der ersten Diagnosemodalität identifiziert.
   • Art der Behandlung (chirurgisch vs. endovaskulär). Im Falle einer endovaskulären Behandlung spezifischer Art [Coiling, n-Butylcyanoacrylat (NBCA), Ethylenvinylalkohol (EVOH), Strömungsumlenker, Elektrokoagulation, andere].
   • Modifizierte Rankin-Skala (mRS) vor und nach der Behandlung.

   Zu den klinischen Endpunkten gehören:

   • mRS 3 Monate nach der Erstdiagnose eines intrakraniellen Perforans-Aneurysmas
   • mRS bei der letzten Nachuntersuchung (einschließlich Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung nach der Diagnose)
   • Ruptur/Reruptur des Indexaneurysmas als Zeitereignisergebnis

   Zu den Sicherheitsendpunkten gehören:

   • Tod während des akuten Krankenhausaufenthaltes
   • Tod bis zu 90 Tage (im Zusammenhang mit dem Indexaneurysma)
   • Ischämischer Schlaganfall (bildgebend)
   • Periprozedurale und postprozedurale Komplikationen bei Patienten, die sich einer endovaskulären oder chirurgischen Behandlung unterziehen.

   Wirksamkeitsendpunkt

   • Bei behandelten Patienten: Beurteilung des Aneurysma-Verschlusses nach der Behandlung und verfügbare Nachuntersuchungen.

   3.3 Datenübertragung und -speicherung (Medical-Blocks® und REDCap)

   Bilddaten aller externen teilnehmenden Zentren werden sicher über Medical-Blocks® (https://mb-neuro.medical-blocks.ch) übertragen und dort gespeichert. Diese cloudbasierte Plattform zur Speicherung, Anonymisierung und zum Austausch medizinischer Bilder im Neurobereich (MB-Neuro) wird vom Inselspital Bern bereitgestellt. Die Plattform stellt die notwendigen Schnittstellen zur Kommunikation mit anderen sicheren und fortschrittlichen IT-Umgebungen über verschiedene Application Programming Interfaces (APIs) bereit. Es kommt Secure Sockets Layers (SSL) mit 256-Bit-Verschlüsselung zum Einsatz, was den Vorschriften der KlinV entspricht. Verordnung über klinische Versuche Art. 18 und HFV (Humanforschungsverordnung) Art. Art. 5 der Schweizerischen Verordnung über die Speicherung gesundheitsbezogener Personendaten und biologischer Materialien. Die klinischen Datensätze werden in anonymisierter Form (passend zu den anonymisierten Bilddaten) von den an der Patientenverwaltung beteiligten Ärzten aus den teilnehmenden Zentren bereitgestellt und in REDCap eingegeben und gespeichert.

4. Stichprobengröße und statistische Analysen

Dies ist eine explorative Studie. Die Forscher schätzen, dass weltweit etwa 20–30 Zentren mit einer geschätzten Gesamtstichprobengröße von 200–300 Patienten teilnehmen werden.

Kategoriale Variablen werden als Zahlen und Prozentsätze dargestellt, kontinuierliche Variablen als Mediane, Interquartilbereich (IQR). Der exakte Fisher-Test wird für kategoriale Variablen und der Mann-Whitney-U-Test oder der Kruskal-Wallis-Test für kontinuierliche Variablen verwendet. Die Ergebnisse der logistischen Regression werden als Odds Ratios (OR) für einfache Regression oder als angepasstes OR (aOR) für multinomiale Regressionsanalysen mit den entsprechenden 95 %-Konfidenzintervallen (CIs) angezeigt. Da es sich um eine explorative Studie handelt, können keine Rückschlüsse auf die Signifikanz gezogen werden. Daher wird ein p-Wert < 0,05 als Trend interpretiert. Alle Analysen werden mit etablierter Statistiksoftware durchgeführt, einschließlich R 4.01 oder neuer, Python 3.83 oder neuer, Stata 16 und/oder Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 27.00 oder neuer.