Preventieve behandeling met aciclovir bij geïntubeerde en mechanisch beademde patiënten met herpes (PTH2) (PTH2)

Reactivaties van het herpes simplex-virus (HSV) komen vaak voor bij patiënten op de intensive care (ICU) die invasieve mechanische beademing krijgen. HSV-reactivering vindt eerst plaats in de keel (incidentie tot 20-50%), en verloopt vervolgens via een aflopende weg met HSV-reactivatie in de longen (incidentie gerapporteerd van 20-65%). Bij sommige patiënten kan een echte HSV-bronchopneumonitis optreden: in een prospectieve studie concluderen Luyt et al. ontdekte dat 24% van de patiënten die langer dan 4 dagen beademden en een beademingsgerelateerde pneumonie vermoedden, HSV-bronchopneumonitis hadden. Deze reactivaties zijn in verband gebracht met een verhoogde mortaliteit, wat verklaard zou kunnen worden door de door virus veroorzaakte schade aan het longparenchym, door het verhoogde aantal bacteriële longontstekingen geassocieerd met virale infectie, of door de verlenging van mechanische ventilatie veroorzaakt door de voorgaande factoren. Tot op heden is het echter nog steeds onbekend of HSV werkelijk een ziekteverwekker is met zijn eigen morbiditeit/mortaliteit, of slechts een omstander (waarbij reactivering bij voorkeur optreedt bij de ernstigste patiënten). De enige manier om te weten of HSV-reactivatie al dan niet een toewijsbare mortaliteit heeft, is door aan te tonen dat een specifieke behandeling, namelijk aciclovir, invloed heeft op de mortaliteit. Uit een recent gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek, het PTH-onderzoek, bleek dat preventieve behandeling met aciclovir niet geassocieerd was met een kortere duur van mechanische ventilatie, vergeleken met placebo. Het sterftecijfer na 60 dagen bij patiënten die aciclovir kregen was echter 22% versus 33% bij patiënten die een placebo kregen (delta = 11%, p=0,06). Bovendien was in de subgroep van patiënten met één orgaanfalen of minder (orgaanfalen wordt gedefinieerd als een overeenkomstige orgaan-SOFA-score (Sepsis-related Organ Failure Assessment) van 3 of 4) de mortaliteit na 60 dagen significant lager bij patiënten die aciclovir kregen. (9%) dan de mortaliteit van patiënten die placebo kregen (30%, p=0,004). Omdat sterfte niet het primaire eindpunt van het PTH-onderzoek was, moeten deze verkennende maar veelbelovende resultaten nog formeel worden bevestigd. Daarom willen de onderzoekers aantonen dat bij patiënten die mechanisch worden beademd met HSV-reactivatie in de keel en één orgaanfalen of minder, een preventieve behandeling met aciclovir de mortaliteit kan verlagen.

Deze studie is een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, verborgen toewijzingssuperioriteitsstudie van intraveneuze aciclovir versus placebo voor mechanisch beademde patiënten met 1 orgaanfalen of minder en HSV-reactivatie in de keel. Patiënten die >96 uur worden beademd en zonder uitsluitingscriteria, zullen tweemaal per week worden gescreend op HSV-reactivatie met behulp van kwantitatieve PCR op een uitstrijkje dat in de keel is afgenomen.

Patiënten met HSV-reactivatie zullen worden geïncludeerd en gerandomiseerd in 2 groepen (1:1): aciclovir of placebo. Patiënten krijgen gedurende 14 dagen intraveneus aciclovir of placebo toegediend. Om de blinde opzet van het onderzoek te behouden, zullen aciclovir en placebo worden gereconstitueerd en/verdund vóór toediening in een zak met zoutoplossing door de apotheek of een door het onderzoek aangewezen persoon (afhankelijk van de mogelijkheden van de locatie) en aan artsen verstrekt. Het onderzoeksgeneesmiddel zal worden stopgezet bij patiënten die vóór het einde van de behandeling van de intensive care worden ontslagen, d.w.z. als de patiënt vóór 14 dagen na randomisatie wordt ontslagen.

Het verbergen van toewijzingen zal worden gecentraliseerd met behulp van een veilig webgebaseerd randomisatiesysteem. Patiënten zullen dagelijks worden beoordeeld op de intensive care, bij ontslag uit het ziekenhuis en/of op dag 60 na randomisatie. De vitale status en nosocomiale bacteriële en virale infecties worden verzameld vanaf dag 1 tot ontslag op de intensive care of dag 60. De vitale status wordt op dag 90 verzameld. Als de patiënt vóór 90 dagen uit het ziekenhuis wordt ontslagen, wordt er telefonisch contact opgenomen met de patiënt (of de vervangende beslisser als hij niet kan communiceren) om de aard en vitale status vast te stellen.