Naloxon voor opioïde-gerelateerde hartstilstand buiten het ziekenhuis (NOPACA)

Achtergrond: Met opioïden geassocieerde hartstilstand buiten het ziekenhuis (OA-OHCA) wordt gedefinieerd als een hartstilstand veroorzaakt door het gebruik van opioïden, met of zonder co-intoxicatiemiddelen en comorbiditeiten. Bij OA-OHCA wordt aangenomen dat hypoxie het hartminuutvolume vermindert, resulterend in hypotensie, bradycardie en pulsloze elektrische activiteit (PEA) of asystolie. Deze pathofysiologie onderscheidt zich van plotselinge hartdood en andere etiologieën van hartstilstand en kan baat hebben bij gerichte behandelingen, waaronder naloxon. Naloxon is een competitieve mu-opioïdreceptorantagonist die de effecten van opioïden op het centrale zenuwstelsel, de ademhaling en de bloedsomloop ongedaan maakt. Naloxon verbetert de uitkomsten van hartstilstand bij dieren, en uit een recente retrospectieve analyse van hartstilstanden van 1300 ambulancediensten bleek dat de overleving en terugkeer van de spontane circulatie (ROSC) hoger waren bij degenen die naloxon kregen vergeleken met degenen die geen naloxon kregen bij patiënten die zich in PEA presenteerden. Of naloxon patiënten in OA-OHCA voordelen biedt, is een kennislacune die moet worden beoordeeld in een gerandomiseerde, gecontroleerde studie.

Het langetermijndoel is het uitvoeren van Naloxone for Opioid Associated Out of Hospital Cardiac Arrest (NOPACA), een gerandomiseerde, gecontroleerde studie om de werkzaamheid van naloxon versus placebo bij OA-OHCA te bepalen. Om NOPACA te ontwerpen, stellen de onderzoekers een pilot-RCT voor van deelnemers met een hoog risico op OA-OHCA om een ​​redelijk rekruteringspercentage te verifiëren; trouw aan de behandeling; en adequate retentie en meting van de resultaten bij de follow-up.

Hypothese: De algemene hypothese is dat vroege EMS-toediening van naloxon (naast standaardreanimatie) de overleving verbetert bij patiënten met OA-OHCA. De hypothese van de pilot-RCT is dat de onderzoekers op een haalbare manier naloxon kunnen inschrijven, randomiseren, toedienen en ROSC en overleving bij ontslag uit het ziekenhuis kunnen meten.

Doel 1: Bepalen van de mogelijkheid om deelnemers in te schrijven en te randomiseren in een RCT met naloxon vs. placebo voor OA-OHCA.

Doel 2: Bepaal het vermogen om de behandelingen per protocol toe te dienen, na standaard initiële reanimatiemaatregelen (binnen 5 minuten na het starten van de reanimatie en het geven van de eerste dosis epinefrine).

Doel 3: Bepalen van het vermogen om de primaire werkzaamheidsresultaten te meten (percentage ROSC bij aankomst op de spoedeisende hulp en overleving bij ontslag uit het ziekenhuis)23 en het verkrijgen van een voorlopige schatting van de effectgrootte voor het toekomstige onderzoek.

Opzet: Pilot, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met parallelle groepen. Onderzoekspopulatie: Deelnemers zijn volwassenen die aan de ambulancezorg deelnemen, die wordt verzorgd na een hartstilstand in het ziekenhuis, bij wie de ambulancedienst een ACLS-behandeling heeft gestart, inclusief beademing, reanimatie, en IV/IO-toegang heeft verkregen en epinefrine heeft toegediend. Op basis van eerder onderzoek om patiënten met een hoog risico op OA-OHCA te identificeren, komen deelnemers jonger dan 60 jaar die initiële reanimatiemaatregelen ondergaan in aanmerking voor opname.

Omgeving: De brandweer van de Universiteit van Californië, San Francisco en de brandweer van San Francisco.

Interventie: Naloxon 2 mg (2 ml van een oplossing van 1 mg/ml), toegediend door ambulancepersoneel via de IV (of IO) route onmiddellijk (binnen 5 minuten) na de eerste dosis epinefrine.

Controle: Zoutoplossing 2 ml wordt geleverd in voorgevulde spuiten in genummerde proefbehandelingsverpakkingen.

Haalbaarheidsresultaten zullen de onderzoekers in staat stellen te bepalen of de toekomstige NOPACA-studie haalbaar is en inschatten hoeveel locaties nodig kunnen zijn.

• Aantal met EMS behandelde OHCA-patiënten die voldoen aan de inclusiecriteria per maand, met een doel van > 3 per maand
• Percentage van de gerandomiseerde deelnemers dat het onderzoeksgeneesmiddel ontvangt op basis van de randomisatietoewijzing, met een beoogde behandelingsgetrouwheid ≥ 75%.
• Percentage gerandomiseerde deelnemers dat in het onderzoek wordt behouden, met als doel retentie en vaststelling van resultaten bij ≥ 75% van de deelnemers.

De werkzaamheidsresultaten omvatten aanhoudende ROSC, overleving tot ontslag uit het ziekenhuis en de neurologische uitkomst zullen worden beoordeeld met de aangepaste Rankin-schaal.

Statistische analyses en rapportage zullen voldoen aan de CONSORT-richtlijnen. De twee groepen zullen worden vergeleken op basis van patiënt- en hartstilstandkenmerken bij aanvang, met behulp van beschrijvende statistieken. Alle analyses van de uitkomsten zullen worden uitgevoerd op een 'intention-to-treat'-basis, inclusief patiënten die zijn gerandomiseerd naar een onderzoeksarm en die voldoen aan alle inclusiecriteria en geen bekende uitsluitingscriteria op het moment van toediening van het geneesmiddel. Punt- en betrouwbaarheidsschattingen zullen de voorkeursmaatstaf zijn om groepsverschillen te rapporteren en alle betrouwbaarheidsintervallen zullen een dekking van 95% hebben. Alle tests zullen dubbelzijdig zijn en een p-waarde <0,05 zal als significant worden beschouwd. Betekenis: Door het uitvoeren van Pilot-NOPACA zullen de onderzoekers bepalen of het plan voor NOPACA, een definitief onderzoek met naloxon voor OA-OHCA, haalbaar is. Ook zullen de onderzoekers de wettelijke goedkeuringen hebben verkregen, inclusief uitzondering op geïnformeerde toestemming. Het bepalen van het voordeel van naloxon bij OA-OHCA is een onderzoeksprioriteit van de American Heart Association en kan jaarlijks duizenden levens redden bij een verslechterende opioïde-epidemie.