Naloxon bei opioidbedingtem Herzstillstand außerhalb des Krankenhauses (NOPACA)

Begründung: Opioid-assoziierter außerklinischer Herzstillstand (OA-OHCA) ist definiert als Herzstillstand, der durch den Konsum von Opioiden mit oder ohne Begleitrauschmittel und Komorbiditäten ausgelöst wird. Bei OA-OHCA wird angenommen, dass Hypoxie die Herzleistung verringert, was zu Hypotonie, Bradykardie und pulsloser elektrischer Aktivität (PEA) oder Asystolie führt. Diese Pathophysiologie unterscheidet sich vom plötzlichen Herztod und anderen Ursachen des Herzstillstands und kann von gezielten Behandlungen, einschließlich Naloxon, profitieren. Naloxon ist ein kompetitiver Mu-Opioidrezeptor-Antagonist, der die Wirkung von Opioiden auf das Zentralnervensystem, die Atemwege und den Kreislauf umkehrt. Naloxon verbessert die Ergebnisse von Herzstillständen bei Tieren, und eine kürzlich durchgeführte retrospektive Analyse von Herzstillständen von 1300 Rettungsdiensten ergab, dass das Überleben und die Rückkehr des spontanen Kreislaufs (ROSC) bei Patienten, denen Naloxon verabreicht wurde, höher waren als bei Patienten, die kein Naloxon erhielten, bei Patienten mit PEA. Ob Naloxon Patienten mit OA-OHCA einen Nutzen bringt, stellt eine Wissenslücke dar, die in einer randomisierten kontrollierten Studie beurteilt werden sollte.

Das langfristige Ziel besteht darin, Naloxon bei Opioid-assoziiertem Herzstillstand außerhalb des Krankenhauses (NOPACA) durchzuführen, eine randomisierte, kontrollierte Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit von Naloxon im Vergleich zu Placebo bei OA-OHCA. Um NOPACA zu entwerfen, schlagen die Forscher eine Pilot-RCT von Teilnehmern mit hohem Risiko für OA-OHCA vor, um eine angemessene Rekrutierungsrate zu überprüfen; Behandlungstreue; und angemessene Aufbewahrung und Messung der Ergebnisse bei der Nachuntersuchung.

Hypothese: Die allgemeine Hypothese ist, dass die frühe EMS-Verabreichung von Naloxon (zusätzlich zur Standard-Wiederbelebung) das Überleben bei Patienten mit OA-OHCA verbessert. Die Hypothese des Pilot-RCT ist, dass die Forscher dies tun können Einschreibung, Randomisierung, Verabreichung von Naloxon sowie Messung des ROSC und des Überlebens bei Entlassung aus dem Krankenhaus.

Ziel 1: Bestimmen Sie die Fähigkeit, Teilnehmer in eine RCT mit Naloxon vs. Placebo für OA-OHCA einzuschreiben und zu randomisieren.

Ziel 2: Bestimmen Sie die Fähigkeit, die Behandlungen gemäß Protokoll nach standardmäßigen anfänglichen Wiederbelebungsmaßnahmen durchzuführen (innerhalb von 5 Minuten nach Beginn der HLW und Verabreichung der ersten Adrenalindosis).

Ziel 3: Bestimmen Sie die Fähigkeit, primäre Wirksamkeitsergebnisse zu messen (ROSC-Rate bei Ankunft in der Notaufnahme und Überleben bei Entlassung aus dem Krankenhaus)23 und erhalten Sie eine vorläufige Schätzung der Effektgröße für die zukünftige Studie.

Design: Pilotstudie, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie. Studienpopulation: Bei den Teilnehmern handelt es sich um Erwachsene im Rettungsdienst, die nach einem Herzstillstand im Krankenhaus betreut wurden und bei denen der Rettungsdienst eine ACLS-Behandlung eingeleitet hat, einschließlich Beatmung und Herz-Lungen-Wiederbelebung, einen IV/IO-Zugang erhalten und ihnen Adrenalin verabreicht hat. Basierend auf früheren Untersuchungen zur Identifizierung von Patienten mit hohem OA-OHCA-Risiko können Teilnehmer unter 60 Jahren, die erste Wiederbelebungsmaßnahmen erhalten, aufgenommen werden.

Schauplatz: Die University of California, San Francisco und die Feuerwehr von San Francisco.

Intervention: Naloxon 2 mg (2 ml einer 1 mg/ml-Lösung), verabreicht vom Rettungsdienstpersonal über den IV- (oder IO-) Weg unmittelbar (innerhalb von 5 Minuten) nach der ersten Adrenalindosis.

Kontrolle: Kochsalzlösung 2 ml wird in Fertigspritzen in nummerierten Probebehandlungspackungen geliefert.

Mithilfe der Machbarkeitsergebnisse können die Forscher feststellen, ob der zukünftige NOPACA-Versuch machbar ist, und abschätzen, wie viele Standorte möglicherweise benötigt werden.

• Anzahl der EMS-behandelten OHCA-Patienten, die die Einschlusskriterien pro Monat erfüllen, mit einem Ziel von > 3 pro Monat
• Anteil der randomisierten Teilnehmer, die das Studienmedikament basierend auf der Randomisierungszuordnung erhalten, mit einer angestrebten Behandlungstreue ≥ 75 %.
• Anteil der randomisierten Teilnehmer, die in der Studie behalten werden, mit dem Ziel, ≥ 75 % der Teilnehmer zu behalten und die Ergebnisse zu ermitteln.

Zu den Wirksamkeitsergebnissen gehören anhaltendes ROSC, Überleben bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus und das neurologische Ergebnis werden anhand der modifizierten Rankin-Skala bewertet.

Statistische Analysen und Berichte erfolgen gemäß den CONSORT-Richtlinien. Die beiden Gruppen werden anhand deskriptiver Statistiken in Bezug auf die Merkmale des Ausgangspatienten und des Herzstillstands verglichen. Alle Ergebnisanalysen werden auf der Basis einer Intention-to-Treat durchgeführt, einschließlich Patienten, die randomisiert einem Studienarm zugeteilt werden und zum Zeitpunkt der Arzneimittelverabreichung alle Einschlusskriterien und keine bekannten Ausschlusskriterien erfüllen. Punkt- und Konfidenzschätzungen werden das bevorzugte Maß für die Meldung von Gruppenunterschieden sein und alle Konfidenzintervalle werden zu 95 % abgedeckt. Alle Tests werden zweiseitig sein und ein p-Wert <0,05 wird als signifikant angesehen. Bedeutung: Durch die Durchführung von Pilot-NOPACA werden die Forscher feststellen, ob der Plan für NOPACA, eine endgültige Studie mit Naloxon für OA-OHCA, machbar ist. Außerdem müssen die Ermittler die behördlichen Genehmigungen eingeholt haben, einschließlich der Ausnahme von der Einwilligung nach Aufklärung. Die Bestimmung des Nutzens von Naloxon bei OA-OHCA ist eine Forschungspriorität der American Heart Association und könnte bei einer sich verschlimmernden Opioid-Epidemie jedes Jahr Tausende von Leben retten.